控瘤又护组织！NTCP-IMPT 让质子放疗告别口干吞咽难

乙肝病毒(HBV)感染是全球主要公共卫生问题之一，有超过2.5亿人慢性感染HBV。而其中有超三分之一的人口集中在我国，人数接近1亿人。NTCP工具细胞，特别是外源表达NTCP的肝癌细胞系如HepG2-NTCP和Huh7-NTCP，因其易操作、短周期、重现性佳的特点，在乙肝病毒(HBV)研究中扮演着至关重要的角色。这些细胞模型能够有效模拟HBV的感染过程，为研究HBV的生命周期、宿主限制因子、病毒复制以及药物筛选提供了一个强大而便捷的体外平台。它们不仅有助于揭示HBV感染的分子机制，如DDX3作为宿主限制因子阻碍cccDNA转录，GPC5作为附着因子在感染入胞过程中的作用，还能通过直接与NTCP相互作用或下调NTCP表达来筛选和验证抗病毒药物的活性，例如环孢菌素A及其衍生物、雷帕霉素及其衍生物等。此外，这些工具细胞还促进了对HBV宿主特异性分子的发现，为发展支持HBV感染的小动物模型提供了可能，这对于乙肝相关研究和药物开发具有重大意义。

基本信息

英文标题：Direct minimization of normal-tissue toxicity via an NTCP-based IMPT planning method

中文标题：基于正常组织并发症概率(NTCP)的调强质子治疗(IMPT)计划方法：直接最小化正常组织毒性

发表期刊：《MEDICAL PHYSICS》

影响因子：3.2

作者单位：

1. State Key Laboratory of Advanced Electromagnetic Technology, School of Electrical and Electronic Engineering, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, Hubei, China;

2. Department of Radiation Oncology, University of Kansas Medical Center, Kansas City, Kansas, USA;

3. Institute of Modern Physics, Chinese Academy of Sciences, Lanzhou, Gansu, China

作者信息：

Wei Wang1,2、Wangyao Li2、Jiaxin Li2,3、Yuting Lin2、Xu Liu1、Bin Qin1*(通讯作者)、Hao Gao2*(通讯作者)

研究背景

调强质子治疗(IMPT)是癌症治疗的重要手段，其计划制定常依赖基于剂量 - 体积直方图(DVH)的物理剂量约束，以平衡肿瘤控制与危及器官(OARs)保护。但仅关注物理剂量目标无法直接最小化正常组织并发症概率(NTCP)，而 NTCP 是量化正常组织毒性、指导质子与光子治疗患者选择的关键标准。目前，NTCP 已用于光子治疗(如 IMRT、VMAT)的生物优化，但尚未在商用或开源 IMPT 计划系统中实现直接优化。因此，本研究提出一种基于 NTCP 的 IMPT 计划方法(NTCP-IMPT)，旨在保证肿瘤覆盖的同时，直接最小化正常组织毒性，为头颈部(HN)癌等肿瘤的质子治疗提供更优方案。

研究方法

本研究选取 4 例既往接受 IMPT 治疗的头颈部癌患者进行回顾性计划设计，所有患者均纳入经机构审查委员会批准的前瞻性数据注册项目。治疗计划采用同步加量技术，临床靶区 CTV6996 和 CTV5940 分别处方 69.96 GyRBE 和 59.40 GyRBE，分 35 次交付(RBE 转换因子为 1.1)。标准 IMPT 计划优化时，纳入 DVH 物理剂量目标、最小监测单位(MMU)约束及鲁棒性优化(9 种场景：8 种不确定场景 + 1 种名义场景)，通过内点法求解目标函数;NTCP-IMPT 在标准 IMPT 基础上，新增口干症和吞咽困难(≥2 级、≥3 级)的 NTCP 总和(sum-NTCP)作为优化项，基于荷兰质子治疗适应症协议计算 NTCP，通过调整正则化权重 β 平衡物理剂量与 NTCP 目标(最终选择 f≤1.1×f_IMPT 的计划)。两组计划在相同设置下比较，评估指标包括：靶区(CTV6996、CTV5940)的 D2%、D95%、D98%，OARs(腮腺、下颌下腺、口腔、咽缩肌等)的平均剂量(Dmean)和最大剂量(Dmax)，计划鲁棒性(最坏场景下靶区覆盖)，以及口干症、吞咽困难的 NTCP 值。统计分析采用相应检验方法，P<0.05 为差异有统计学意义，所有实验重复验证。

实验结果

图1：治疗计划优化与评估流程图该图清晰展示了 NTCP-IMPT 与标准 IMPT 的优化逻辑：标准 IMPT 仅纳入 DVH 物理剂量目标和 MMU 约束;NTCP-IMPT 在此基础上新增 NTCP 正则化项，通过优化器同步求解，最终从物理剂量、NTCP、计划鲁棒性三个维度进行评估，明确了两种计划的核心差异的是是否包含 NTCP 直接优化。

图2：NTCP-IMPT 中物理剂量与 NTCP 目标的权衡关系每个数据点代表不同 NTCP 正则化权重(β)的质子治疗计划，横轴为 sum-NTCP(%)，纵轴为物理剂量目标值与标准 IMPT 的比值(f/f_IMPT)。结果显示，当 f≤1.1×f_IMPT(保证物理剂量质量)时，NTCP-IMPT 可显著降低 sum-NTCP，证实了在不牺牲靶区剂量覆盖的前提下，通过调整 β 可实现物理剂量与 NTCP 目标的有效平衡。

图3：头颈部癌患者 #1 的剂量图及剂量差异图左侧(a、d)为标准 IMPT 剂量分布，中间(b、e)为 NTCP-IMPT 剂量分布，右侧(c、f)为两者剂量差异图(IMPT - NTCP-IMPT)。可见 NTCP-IMPT 在维持靶区(CTV6996)剂量覆盖相当的同时，显著降低了腮腺、下颌下腺、口腔、咽缩肌(PCMs)等毒性相关 OARs 的剂量，差异图中负值区域对应 OARs 剂量减少的部位，直观体现了 NTCP-IMPT 对 OARs 的保护优势。

图4：患者 #1 的鲁棒 DVH 分析左侧(a、b、c)为标准 IMPT，右侧(d、e、f)为 NTCP-IMPT，实线代表名义场景，阴影带代表不确定场景的 DVH 范围。结果显示，两组计划的靶区(CTV6996、CTV5940)在最坏场景下均满足 D95%≥100%、D2%≤110% 的鲁棒性标准，OARs 的 DVH 阴影带范围相近，证实 NTCP-IMPT 在降低 NTCP 的同时，保持了与标准 IMPT 相当的计划鲁棒性。

图5：口干症和吞咽困难的 NTCP 直方图图(a)(b)为口干症(≥2 级、≥3 级)，图(c)(d)为吞咽困难(≥2 级、≥3 级)。双侧头颈部癌患者(#1、#3)的 NTCP 降低显著：口干症≥2 级平均降低 6.1%、≥3 级平均降低 1.75%，吞咽困难≥2 级平均降低 11.6%、≥3 级平均降低 6.95%;单侧患者(#2、#4)因靶区与同侧腮腺、下颌下腺重叠明显，NTCP 降低较少(口干症≥2 级平均降低 1.25%、≥3 级平均降低 0.35%，吞咽困难≥2 级平均降低 3.5%、≥3 级平均降低 0.45%)。

研究结论

本研究提出一种新型 NTCP-IMPT 计划方法，通过将口干症、吞咽困难相关的 NTCP 目标直接纳入 IMPT 优化函数，在保证靶区鲁棒覆盖和计划可交付性的前提下，显著减少了毒性相关危及器官的平均剂量，有效降低了正常组织并发症概率，且双侧头颈部癌患者的治疗获益更为明显。该方法不仅为个体化放疗的剂量提升提供了可能，还能助力质子 - 光子治疗的患者筛选及联合治疗方案优化，充分发挥有限质子治疗资源的优势。研究局限性包括 NTCP 优化基于名义场景、未考虑模型参数不确定性及束角预设未纳入优化，未来需进一步开发鲁棒 NTCP 优化方法，整合束角选择，严格落实 MMU 约束，以推动该技术的临床转化与广泛应用。