利用肠道芯片推进肠道疾病研究综述

肠道作为消化吸收和免疫防御的关键器官，持续受到血流、蠕动等机械刺激，且易受病原体感染、慢性炎症及肿瘤等疾病影响。传统研究模型(如细胞系、类器官)难以模拟肠道的动态机械微环境和复杂细胞互作，限制了对肠道生理及疾病机制的解析。肠道芯片(gut-on-a-chip)作为微流控技术与组织工程结合的模型，通过灌注培养基模拟血流、 cyclic suction 模拟蠕动，能重现肠道的 3D 结构、机械刺激及氧气梯度，为研究肠道疾病提供了更接近体内的平台。本综述总结了肠道芯片的发展历程，及其在感染性疾病、炎症性肠病(IBD)、结直肠癌(CRC)等研究中的应用，强调其在揭示疾病机制和药物开发中的价值。

来自日本东京理科大学、京都大学的团队在《Regenerative Therapy》(2025 年，Vol. 29)发表了题为Advancing intestinal disease research using gut-on-a-chip的综述。

核心内容如下：

肠道芯片的构建与生理模拟：

机械刺激模拟：通过双通道微流控装置，上通道培养肠道上皮细胞，下通道模拟血管，灌注培养基模拟血流，侧面真空腔室施加 cyclic suction 模拟蠕动，促进上皮细胞极化和绒毛样结构形成;

氧气梯度与菌群共培养：开发 HuMiX 模型等，通过控制培养基氧浓度，实现需氧上皮细胞与厌氧菌群(如脆弱拟杆菌)的长期共培养，重现肠道氧梯度微环境;

高通量与拓扑模拟：OrganoPlate 等 384 孔板装置实现高通量研究，激光蚀刻水凝胶构建隐窝样结构，模拟肠道拓扑特征。

在肠道疾病研究中的应用：

感染性疾病：模拟细菌(如大肠杆菌、志贺氏菌)、病毒(如柯萨奇病毒、SARS-CoV-2)、寄生虫(如弓形虫、隐孢子虫)感染，揭示机械刺激(如蠕动)增强病原体侵袭性，以及益生菌(如鼠李糖乳杆菌)的保护作用;

炎症性肠病(IBD)：通过细胞因子(如 IFN-γ、TNF-α)处理或菌群代谢物刺激，重现肠道屏障破坏、免疫细胞浸润等病理特征，鉴定 RELA、MYD88 等炎症相关信号分子;

结直肠癌(CRC)：构建 CRC 迷你结肠模型，模拟肿瘤细胞增殖、侵袭及药物响应，如 CRC 迷你结肠模型中，肿瘤细胞可整合到健康上皮并形成肿瘤，联合使用 SN-38 和 AZD7762 可特异性清除肿瘤细胞而不损伤健康组织;结合光遗传学技术，通过蓝光诱导 CRC 驱动基因突变，模拟肿瘤发生的空间异质性(隐窝区肿瘤增殖更快)。

挑战与展望：

技术优化：开发集成电极(监测屏障功能)、氧气传感器的芯片，结合 AI 分析图像数据，实现细胞状态的实时监测;

材料改进：采用全氟聚醚(PFPE)替代 PDMS，避免小分子药物吸附，提升药物测试准确性;

个性化医疗：构建患者来源细胞的肠道芯片，探究遗传突变与疾病表型的关联，推动精准治疗。

实验结果

图 1：肠道芯片对机械刺激和肠道拓扑结构的模拟

该图展示肠道芯片重现肠道生理特征的设计。(A)示意图显示肠道上皮细胞形成隐窝 - 绒毛结构，持续受肠腔流、血流、蠕动等机械刺激;(B)双通道微流控装置示例，上下通道分别模拟肠腔和血管，通过多孔膜分隔;(C)OrganoPlate 装置含 40 个微流控通道网络，中间通道加载 ECM 凝胶，实现无人工膜的细胞分隔;(D)迷你肠道模型通过激光蚀刻水凝胶形成类似结肠的微通道，重现肠道拓扑结构。这些设计验证了肠道芯片对机械刺激和 3D 结构的模拟能力，为后续功能研究奠定基础。

图 2：用于研究肠道感染性疾病的肠道芯片

该图汇总肠道芯片在细菌、病毒、寄生虫感染研究中的应用。细菌方面，可模拟大肠杆菌、志贺氏菌等的侵袭过程，如志贺氏菌在机械拉伸下侵袭能力增强;病毒方面，可重现柯萨奇病毒、SARS-CoV-2 的极化感染及屏障损伤;寄生虫方面，能模拟弓形虫、隐孢子虫的生命周期及免疫细胞募集。图示直观展示了肠道芯片对不同病原体感染病理的重现，证实其在感染机制研究中的价值。

图 3：用于研究炎症性肠病(IBD)的肠道芯片

该图展示肠道芯片模拟 IBD 病理的设计。芯片含上、中、下通道，可共培养肠道上皮细胞、免疫细胞等，通过细胞因子或菌群成分刺激，重现 IBD 的关键特征：促炎细胞因子分泌增加、屏障功能障碍(紧密连接破坏)、中性粒细胞浸润等。此模型能解析上皮细胞与免疫细胞的互作，为 IBD 发病机制和药物筛选提供工具。

图 4：用于研究结直肠癌(CRC)发生的肠道芯片

该图示意肠道芯片模拟 CRC 进展的过程。通过在芯片中引入含 CRC 驱动基因突变的细胞，观察其与健康上皮的整合、增殖及肿瘤形成：异常细胞先整合到健康上皮，随后增殖形成肿瘤，且肿瘤特征受起始细胞 niche 影响(隐窝区肿瘤增殖更快)。图示验证了肠道芯片对 CRC 发生发展的模拟能力，可用于评估抗癌药物的疗效与毒性。

全文总结

本综述系统阐述了肠道芯片的发展及其在肠道疾病研究中的应用。肠道芯片通过模拟机械刺激(血流、蠕动)、氧气梯度及 3D 拓扑结构，克服了传统模型的局限，成功重现了感染性疾病(病原体侵袭与免疫应答)、IBD(屏障损伤与炎症)、CRC(肿瘤发生与药物响应)的病理特征。未来需通过技术优化(实时监测、材料改进)和个性化模型构建，推动其在疾病机制解析和精准医疗中的转化，为肠道疾病治疗提供更高效的研究工具。