免疫类器官在癌症免疫治疗中的应用综述

癌症免疫治疗通过激活患者自身免疫系统对抗肿瘤，已在多种癌症中展现显著疗效，但肿瘤微环境(TME)的复杂性导致仅部分患者受益，且传统研究模型存在局限：2D 细胞培养难以模拟细胞互作，动物模型因物种差异和成本高限制应用。免疫类器官作为整合免疫成分的 3D “微型器官”，能忠实再现原发肿瘤的结构、分子特征及复杂 TME，为肿瘤 - 免疫互作研究、药物筛选和个性化治疗提供理想平台。本综述系统阐述免疫类器官的构建方法、在癌症免疫治疗中的应用及临床转化进展。

来自武汉大学的团队在《Acta Pharmaceutica Sinica B》期刊发表了题为“Immune organoid for cancer immunotherapy”的综述。

核心内容如下：

免疫类器官的构建与培养：

培养系统：包括浸没培养(细胞嵌入 3D 基质如 Matrigel，添加生长因子)、气液界面(ALI)培养(组织嵌入胶原，暴露于空气，通过膜吸收营养)、3D 微流控培养(中心区域培养组织，旁通道运输营养，模拟血管功能);

肿瘤微环境(TME)模拟：两种策略 —— 重构 TME(外源性添加基质细胞如免疫细胞)和天然 TME(保留组织中内源性基质细胞，如 ALI 和微流控培养可维持 T 细胞、B 细胞等免疫成分)。

免疫细胞与肿瘤的互作：

T 细胞：通过共培养模型研究细胞毒性作用(如分泌 IFN-γ、TNF-α 诱导肿瘤凋亡)，支持免疫检查点抑制剂(ICIs)疗效评估;

B 细胞：参与 tertiary 淋巴结构(TLS)形成，通过 MHC II 激活 T 细胞，增强免疫应答;

中性粒细胞：通过中性粒细胞胞外陷阱(NETs)促进肿瘤转移，如分泌 NE 和 MMP-9 破坏基质;

其他细胞：NK 细胞通过 NKG2D 受体识别肿瘤细胞，树突状细胞(DCs)在代谢异常 TME 中抗原呈递功能受损，肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)通过 IL-10、TGF-β 促进免疫抑制。

在免疫治疗中的应用：

药物筛选：评估 ICIs(如抗 PD-1/PD-L1)、STING 激动剂等的疗效，发现联合治疗策略(如 ICIs 与抗血管生成药物协同);

细胞疗法：评估 CAR-T 细胞对实体瘤的靶向杀伤(如胶质母细胞瘤类器官中 CAR-T 响应与临床预后相关)，支持 TILs(肿瘤浸润淋巴细胞)的迁移和功能分析，优化过继细胞转移(ACT)策略;

癌症疫苗：利用类器官筛选肿瘤抗原(如 HPV 相关抗原)，评估疫苗诱导的 germinal center 反应，助力个性化疫苗开发。

高通量筛选与临床转化：

高通量平台：结合微流控技术生成微型类球体(MOSs)，实现 10-14 天内快速评估药物响应;通过 CRISPR 筛选鉴定关键基因(如 FADS2 调控脂质代谢);

临床应用：多个临床试验(如 NCT06268652、NCT03778814)利用 PDOs 预测免疫治疗响应，准确率达 83.3%，但面临培养成功率低、标准化不足等挑战。

研究结果

图 1：免疫类器官的培养方法

内容：展示三种培养系统 —— 浸没培养(肿瘤细胞嵌入 Matrigel 等 3D 基质，在含生长因子的培养基中培养)、气液界面(ALI)培养(肿瘤组织嵌入胶原，置于 Transwell 中，暴露于空气，通过膜吸收外层培养基营养)、3D 微流控培养(肿瘤 spheroids 在中心 3D 凝胶中生长，两侧平行通道负责培养基流动和废物清除)。

图 2：TME 构建策略

内容：分为重构 TME 和天然 TME 两种途径。重构 TME 通过将分离 / 扩增的外源性免疫细胞(如自体外周血细胞)与肿瘤类器官共培养(通常在 Matrigel 中浸没培养或悬浮培养)，微流控技术可将稀疏肿瘤和基质细胞包封在 ECM 液滴中制备微型类球体(MOSs);天然 TME 通过培养酶解或物理切割的肿瘤碎片，生成能维持和扩增内源性免疫细胞的类器官模型，包括 3D 微流控培养和 ALI 培养。

图 3：免疫细胞在 TME 中的行为

内容：展示各类免疫细胞与肿瘤的互作机制 —— 效应 T 细胞分泌 IFN-γ 和 TNF-α 诱导肿瘤凋亡;B 细胞通过 MHC II 和 CD4 结合激活 T 细胞，后者分泌 IFN-γ 发挥细胞毒性;NQO1 缺陷肿瘤细胞分泌的 PPIA 通过 CD147 激活中性粒细胞，诱导 NET 形成并释放 NE 和 MMP-9 促进肿瘤增殖;激活的 NK 细胞通过 NKG2D-MICA/B 受体激活释放 IFN-γ 诱导肿瘤凋亡;高乳酸、低葡萄糖的免疫抑制微环境中，DCs 的 MHC 分子和共刺激分子(CD80、CD86)表达降低，抗原呈递功能减弱;M2 巨噬细胞释放 IL-10 和 TGF-β 抑制 T 细胞并促进肿瘤生长;CAFs 分泌细胞因子和趋化因子影响肿瘤迁移;内皮细胞分泌 MCP-1、IL-8、CXCL16 诱导肿瘤侵袭转移。

全文总结

本综述系统阐述了免疫类器官在癌症免疫治疗中的研究进展，其通过浸没、ALI 或 3D 微流控培养，可重构或保留天然 TME，忠实模拟肿瘤与免疫细胞(T 细胞、B 细胞、NK 细胞等)的互作。在应用上，免疫类器官支持免疫检查点抑制剂、CAR-T 细胞等疗法的疗效评估，助力高通量药物筛选和个性化疫苗开发，且在临床 trials 中展现出预测治疗响应的潜力(准确率超 80%)。当前挑战包括培养效率低、标准化不足及难以模拟缺氧等微环境应力，未来需结合生物工程技术优化模型复杂性，并扩大临床验证，推动其在精准免疫治疗中的转化应用。