基于隐马尔可夫模型的行为分类揭示视网膜类器官移植后小鼠视觉功能恢复

视网膜退化疾病(如视网膜色素变性、年龄相关性黄斑变性)因光感受器不可逆退化导致严重视力丧失，视网膜类器官移植是潜在治疗策略，但功能恢复评估缺乏敏感方法。传统视觉功能测试多为二元或粗略测量(如 “是否回避悬崖”)，难以捕捉视觉输入对自然行为的动态影响。本研究通过基于隐马尔可夫模型(HMM)的行为分析，结合视觉悬崖实验追踪小鼠运动状态转换，实现对深度感知及移植后功能恢复的精细评估，为视觉修复疗法的临床前评价提供新工具。

来自日本理化学研究所、立命馆大学的 团队在《Journal of Neuroscience Research》期刊发表了题为“Hidden Markov Model-Based Behavioral Classification Reveals Visual Function Recovery After Retinal Organoid Transplantation in Mice”的研究。

核心内容如下：

基于 HMM 将小鼠行为分为三种状态 —— 静止(Resting，小步长、随机方向)、探索(Exploring，中等步长、适度定向)、导航(Navigating，大步长、高度定向)，通过状态转换概率量化视觉引导行为;野生型(WT)小鼠有显著悬崖回避反应(靠近悬崖时探索和静止状态增加、导航状态减少)，重复测试会因习惯化出现 “状态坍缩”(探索状态消失，仅剩静止和导航);视网膜退化(RD)小鼠无悬崖回避反应，行为状态稳定，无习惯化;RD 小鼠接受视网膜类器官移植后，2 周开始出现悬崖回避反应(与移植光感受器和宿主双极细胞突触形成同步)，16 周反应显著，18 周因习惯化消失并伴随状态坍缩(与 WT 一致)，证明移植后视觉功能不仅恢复，还能整合入适应性行为。

实验结果

图 1：HMM 模型与 WT、RD 小鼠行为差异

内容：展示圆形视觉悬崖装置(浅侧与深侧)、HMM 结构(通过步长和转向角推断静止、探索、导航状态，状态转换仅允许相邻状态);呈现 WT 和 RD 的行为参数分布(RD 步长整体更小);显示空间影响(WT 和 RD 对边缘(<4cm)敏感度相似，但对中心距离的响应范围不同(WT 约 10cm，RD 约 20cm));WT 靠近悬崖时导航状态减少、静止 / 探索增加，RD 无此变化。

图 2：重复测试的习惯化效应

内容：WT 小鼠重复测试后，步长分布显示探索状态与静止状态融合(状态坍缩)，悬崖回避反应消失;RD 小鼠无此变化，行为状态稳定;通过空间映射和状态差异分析，直观呈现 WT 习惯化过程及 RD 的无响应性。

图 3：年龄对行为的影响

内容：仅测试一次的 WT 小鼠，5-9 周悬崖回避反应显著，18 周减弱;RD 小鼠各年龄均无明显悬崖反应，但中心距离对行为的影响范围随年龄缩小;通过步长分布和状态预测，展示年龄对 WT 和 RD 行为状态的不同影响。

图 4：移植后视觉功能恢复

内容：呈现移植实验 timeline(9 周预处理，10 周移植，12-18 周 post 移植测试);移植后 RD 小鼠步长分布随时间变化，12 周开始出现状态转换，16 周悬崖回避明显，18 周因习惯化状态坍缩;通过状态差异对比，显示移植后行为变化与 WT 习惯化模式一致。

全文总结

本研究通过 HMM 行为分析，实现对视网膜类器官移植后视觉功能恢复的精细评估：HMM 将行为分为静止、探索、导航状态，可敏感捕捉 WT 小鼠的悬崖回避及习惯化(状态坍缩)，而 RD 小鼠无此反应;移植后 RD 小鼠不仅重现悬崖回避，还出现与 WT 一致的习惯化，证明视觉功能不仅恢复且能整合入适应性行为。该方法克服传统测试的局限性，为视觉修复疗法的临床前评价提供了从 “感官恢复” 到 “行为整合” 的全流程评估框架，未来需进一步验证其在临床转化中的适用性。