芯片上的血管化人脑类器官研究综述

人脑类器官虽能模拟胚胎期脑发育特征，但缺乏功能性血管网络，导致营养供应不足、核心坏死及成熟度受限，难以模拟血脑屏障(BBB)功能及血管相关神经疾病(如阿尔茨海默病、脑缺血)。传统模型(如 Transwell)无法再现动态血流和细胞空间排布，而微流控技术可通过精准调控微环境(如流体剪切力、细胞空间分布)构建灌注血管网络，为血管化脑类器官提供理想平台。本综述聚焦微流控技术在人脑类器官血管化中的应用，剖析血管化策略、关键调控因素及现存挑战，为构建生理相关模型提供框架。

来自香港科技大学等机构的 Sin Yen Tan、Xiaohan Feng、Angela Ruohao Wu 团队在《Lab on a Chip》期刊发表了题为“Vascularized human brain organoid on-chip”的综述。

核心内容如下：

现有脑模型局限性：2D 模型(如 Transwell)缺乏 3D 结构和动态血流;传统脑类器官无血管，仅能模拟胚胎期发育，无法再现 BBB 功能;动物模型因物种差异(如人脑皮层厚度、神经元数量远超啮齿类)难以转化临床结果。

血管化策略：

自组装法：利用内皮细胞(ECs)、周细胞(PCs)和星形胶质细胞(ACs)共培养，通过血管出芽侵入类器官(如胶质瘤类器官模型中，血管网络自发形成并与类器官交互);

预设计图案法：3D 生物打印或微流控模具构建预设血管通道(如打印含 ECs 的牺牲墨水形成直径 400-1000μm 的血管，模拟动静脉)，但难模拟毛细血管(7-10μm);

类器官融合法：脑类器官与血管类器官融合，诱导血管侵入并形成 BBB 特征(如 ECs 表达紧密连接蛋白，降低通透性)。

关键调控因素：

细胞类型：脑特异性 ECs(如 HBMECs)、PCs(调控血管直径)、ACs(通过足突包裹血管)协同维持 BBB 功能;

细胞外基质(ECM)：Matrigel 支持神经分化，胶原 / 纤维蛋白促进血管 lumen 形成，合成水凝胶(如 PEG)需修饰 RGD 肽以增强细胞黏附;

机械刺激：流体剪切力(模拟血流)促进 ECs 排列和 tight junction 形成，间质流(0.1-10μm/s)增强营养运输和类器官成熟。

挑战与方向：需优化血管 - 类器官吻合的长期稳定性，集成传感器(如 TEER 监测 BBB 完整性)，并模拟昼夜节律以提升模型生理相关性。

研究结果：

图 1：体内人脑发育与血管形成

内容：展示神经发生与血管化并行过程 —— 神经上皮细胞分化为放射状胶质细胞，迁移形成 6 层皮质;血管从间充质侵入，ECs、PCs 和 ACs 相互作用形成 BBB(ECs 紧密连接限制物质通透)。图示强调血管与神经细胞的时空协同对脑成熟的重要性。

图 2：现有微流控脑模型

内容：2D 模型(如 Park 等的上下层通道设计)通过多孔膜分隔 BBB 细胞，可实时监测 TEER;3D 模型(如 Campisi 等的微柱阵列)中，ECs 自组装形成血管网络，与 PCs/ACs 共培养模拟 BBB;脑类器官芯片(如 Wang 等的模型)通过灌注流研究尼古丁暴露对神经发育的影响，但缺乏血管。

图 3：脑类器官血管化策略

内容：三种核心策略 ——ECs 与干细胞共培养(直接诱导血管分化)、基因过表达(如 ETV2 促进血管生成)、脑类器官与血管类器官融合(血管侵入并形成功能连接)。微流控灌注系统为血管提供营养，维持长期功能。

图 4：血管化脑类器官的 BBB 微环境

内容：放大展示 BBB 结构 ——ECs 形成内皮层，PCs 包裹血管，ACs 足突覆盖;血流提供营养并产生剪切力，ECM(如胶原 IV)支撑细胞相互作用。图示物质交换(如营养进入、代谢废物排出)依赖 BBB 选择性通透。

图 5：挑战与未来方向

内容：包括微环境精准调控(如梯度释放生长因子)、降低类器官异质性、构建多器官芯片(如脑 - 肝联动)、模拟昼夜节律(如周期性给药)、阿尔茨海默病模型(β 淀粉样蛋白破坏 BBB)等。

全文总结

本综述系统阐述了微流控技术在人脑类器官血管化中的应用，指出传统模型因缺乏血管和动态微环境难以模拟脑功能及疾病。通过自组装、预设计或融合策略，结合 ECs、PCs 和 ACs 共培养，可构建具有 BBB 特征的血管化模型，其中机械刺激(如剪切力)和 ECM 修饰是关键调控因素。当前挑战包括血管 - 类器官长期吻合、毛细血管模拟及模型标准化，未来需集成传感器、发展数字孪生技术，并结合多器官芯片提升临床转化价值。该领域的突破将为神经疾病建模(如 BBB 破坏相关疾病)和药物筛选(如血脑屏障穿透率测试)提供强大工具。