化学、机械与计算生物学融合的转化类器官技术研究综述

类器官技术在临床转化中面临 reproducibility(可重复性)、可控性和规模化等挑战，传统研究多聚焦化学信号调控，却忽视了机械生物学(如力学信号传导)和计算生物学(如多模态数据解析)的关键作用。机械力(如基质刚度、流体剪切力)和计算工具(如成像分析、数据挖掘)对类器官的形态发生、功能成熟及标准化评估至关重要。本综述聚焦类器官技术的转化应用，系统阐述工程化制造方法、物理 / 化学 / 机械培养条件的影响，以及计算生物学在信息获取与分析中的应用，强调化学、机械与计算生物学的融合对推动类器官临床转化的核心价值。

来自郑州大学第一附属医院、清华大学等机构的 Weijie Zhang、Jiawei Li、Shaohua Ma 团队在《Trends in Biotechnology》期刊发表了题为“Translational organoid technology – the convergence of chemical, mechanical, and computational biology”的综述。

该研究核心内容如下：

类器官制造方法：分为非工程化(依赖原代细胞自组装，如 Matrigel 包埋)和工程化(基于干细胞定向分化，如微流控液滴、3D 生物打印)两类。工程化方法通过模具、微流控等提升可重复性，更适合规模化生产和精准调控。

培养条件的多维度调控：

物理条件：静态培养受扩散限制(类器官尺寸通常 < 数百微米)，动态培养(如旋转生物反应器、微流控)通过流体剪切力促进物质运输和成熟;

化学条件：化学成分明确的培养基提升 reproducibility，但血清条件培养基可加速生长(如缩短肿瘤类器官成熟时间至 1 周);

机械条件：基质刚度(如 Matrigel 刚度 < 400 Pa)通过力学传导调控细胞分化(如软基质促神经分化，硬基质促骨分化)，合成材料(如 GelMA)需模拟天然基质的黏弹性和降解性。

计算生物学的应用：通过成像分析(如 Cellpose 算法分割 3D 细胞)、电生理监测(如微电极阵列记录神经类器官活动)、转录组学(scRNA-seq)等多模态数据整合，评估类器官与体内组织的相似度;但数据量有限和复杂性高限制了深度学习应用，需结合传统算法提升可靠性。

未来方向：发展 “数字类器官”(硅基模拟)，通过整合多尺度数据模拟类器官发育和药物响应，推动个性化医疗和药物研发。

研究结果

图 1：类器官制造与调控因素示意图

内容：展示类器官的制造路径(非工程化如手动接种、工程化如微流控)及调控因素(化学信号如 Wnt 通路、机械信号如基质刚度、计算工具如 RNA-seq 分析)。强调类器官发育是化学、机械和计算生物学共同作用的结果，其中机械生物学长期被低估，计算生物学是转化应用的关键支撑。

图 2：工程化与非工程化类器官制造方法对比

内容：非工程化方法(如手动接种、超低吸附孔板)依赖原代细胞自组装，易受细胞异质性影响， reproducibility 低(如肺癌类器官建模成功率仅 17%);工程化方法(如级联微流控、3D 生物打印)通过自动化和干细胞定向分化提升可控性，支持规模化生产和复杂结构(如肠道绒毛、肾小管)构建，但成本较高。

图 3：多模态评估与数据限制的矛盾

内容：类器官评估依赖多模态数据(成像、电生理、生物力学等)，但存在 “小数据” 困境：患者样本量有限、数据复杂性高，导致深度学习模型训练困难。解决方案包括结合物理规律的算法(如 Cellpose 基于梯度追踪分割细胞)、迁移学习(如利用 TCGA 数据库辅助药物敏感性预测)，平衡模型鲁棒性与数据需求。

图 4：集成仪器平台的闭环优化

内容：展示自动化类器官平台的构成：微流控批量生产模块、多模态监测模块(成像、电生理、力学传感)、数据分析与反馈模块，通过闭环迭代优化培养条件(如动态调整培养基成分、流体剪切力)。现有芯片技术受限于通量或适应性，需开发超并行闭环系统推动临床转化。

全文总结

本综述揭示类器官技术的转化需依赖化学、机械与计算生物学的融合：工程化制造方法提升可重复性和可控性，物理 / 化学 / 机械条件的精准调控促进类器官功能成熟，计算工具助力多模态数据解析与标准化评估。当前挑战包括天然基质(如 Matrigel)的批次差异、合成材料的功能模拟不足，以及多模态数据整合的算法瓶颈。未来需发展 “数字类器官”，通过硅基模拟类器官发育和药物响应，结合跨学科技术突破规模化生产和个性化评估的难题，推动类器官在再生医学、药物研发和精准医疗中的临床应用。