亚洲人专属保护基因！NTCP S267F 变异可降低乙肝进展至肝硬化、肝癌风险

乙肝病毒(HBV)感染是全球主要公共卫生问题之一，有超过2.5亿人慢性感染HBV。而其中有超三分之一的人口集中在我国，人数接近1亿人。NTCP工具细胞，特别是外源表达NTCP的肝癌细胞系如HepG2-NTCP和Huh7-NTCP，因其易操作、短周期、重现性佳的特点，在乙肝病毒(HBV)研究中扮演着至关重要的角色。这些细胞模型能够有效模拟HBV的感染过程，为研究HBV的生命周期、宿主限制因子、病毒复制以及药物筛选提供了一个强大而便捷的体外平台。它们不仅有助于揭示HBV感染的分子机制，如DDX3作为宿主限制因子阻碍cccDNA转录，GPC5作为附着因子在感染入胞过程中的作用，还能通过直接与NTCP相互作用或下调NTCP表达来筛选和验证抗病毒药物的活性，例如环孢菌素A及其衍生物、雷帕霉素及其衍生物等。此外，这些工具细胞还促进了对HBV宿主特异性分子的发现，为发展支持HBV感染的小动物模型提供了可能，这对于乙肝相关研究和药物开发具有重大意义。

基本信息

英文标题：The rs2296651 (S267F) variant on NTCP (SLC10A1) is inversely associated with chronic hepatitis B and progression to cirrhosis and hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B

中文标题：NTCP rs2296651(S267F)变异与慢性乙肝及进展至肝硬化、肝癌的负相关研究

发表期刊：《Gut》

影响因子：25.8

作者单位：

1.Genomics Research Center, Academia Sinica, Taipei, Taiwan

2.Institute of Clinical Medicine, National Yang-Ming University, Taipei, Taiwan

3.Department of Gastroenterology, Chang-Gung Memorial Hospital, Kaohsiung, Taiwan

4.Department of Medicine, Mackay Medical College, New Taipei City, Taiwan

5.Graduate Institute of Epidemiology and Preventative Medicine, College of Public Health, National Taiwan University, Taipei, Taiwan

作者信息：

Hui-Han Hu¹, Jessica Liu¹, Yu-Ling Lin¹, Wun-Sheng Luo¹, Yu-Ju Chu¹, Chia-Lin Chang¹, Chin-Lan Jen¹, Mei-Hsuan Lee², Sheng-Nan Lu³, Li-Yu Wang⁴, San-Lin You¹, Hwai-I Yang¹,²*, Chien-Jen Chen¹,⁵*

研究背景

钠-牛磺胆酸共转运多肽(NTCP，由 SLC10A1 编码)是 HBV 感染肝细胞的关键受体。rs2296651(S267F)变异为亚洲特异性变异，此前研究对其与 HBV 感染及疾病进展的关联结果存在争议，且其在肝硬化和肝癌发生中的作用尚不明确。本研究通过大样本队列，明确该变异与慢性乙肝(CHB)感染、肝硬化及肝癌的关联，为 HBV 相关疾病风险分层提供依据。

实验方法

本研究纳入 3801 例 CHB 患者(含 REVEAL-HBV 队列 3292 例、台湾肝癌网络 TLCN 队列 509 例)，并匹配 3801 例 HBsAg 阴性对照(来自台湾生物银行);将 CHB 患者分为 4 组：无肝硬化 / 肝癌组(Group I，278例)、仅肝硬化组(Group II，232 例)、非 cirrhotic 肝癌组(Group III，370例)、cirrhotic 肝癌组(Group IV，410 例);采用 TaqMan 基因分型技术检测 rs2296651 基因型，Sanger 测序验证 SLC10A1 exon 2 变异;通过 logistic 回归分析变异与肝硬化、肝癌的关联，Cox 回归分析与血清学指标清除的关联，调整年龄、性别、ALT、HBV DNA 等混杂因素。

实验结果

图 1：研究人群分组策略

该图明确队列划分逻辑：3801 例 CHB 患者来自 REVEAL-HBV 和 TLCN 队列，按疾病进展状态分为 4 组(Group I-IV)，同时基于 REVEAL-HBV 队列分析 HBeAg、HBV DNA、HBsAg 血清学清除结局;通过与 1:1 匹配的 HBsAg 阴性对照比较，分析变异与 CHB 感染的关联(图 1)，为后续关联分析奠定分组基础。

研究结论

本研究在大样本台湾 CHB 队列中证实，NTCP rs2296651(S267F)变异具有显著保护作用：GA/AA 基因型可独立降低肝硬化风险(OR=0.65，p=0.002)和肝癌风险(OR=0.55，p<0.001)，且该保护效应在非 cirrhotic 肝癌(OR=0.65，p=0.01)和 cirrhotic 肝癌(OR=0.48，p<0.001)中均持续存在;AA 基因型与 HBsAg 血清阴性显著相关(OR=0.13，p<0.001)，提示对 HBV 感染具有抵抗力;结合 HBV DNA 水平可进一步分层风险，HBV DNA 不可检出且携带 GA/AA 基因型的患者，肝癌风险较 HBV DNA≥10⁵ copies/mL 且 GG 基因型患者降低 25 倍(OR=0.04，p<0.001)。该变异的保护作用独立于年龄、性别、ALT、HBV DNA 等已知风险因素，未发现与 HBeAg、HBV DNA、HBsAg 清除相关，可用于亚洲 HBV 高发地区 CHB 患者的肝硬化 / 肝癌风险分层，为临床预后评估和干预提供参考。