越南人群HBV防控新发现！NTCP S267F变异可降低肝硬化风险，基因型C需重点警惕

乙肝病毒(HBV)感染是全球主要公共卫生问题之一，有超过2.5亿人慢性感染HBV。而其中有超三分之一的人口集中在我国，人数接近1亿人。NTCP工具细胞，特别是外源表达NTCP的肝癌细胞系如HepG2-NTCP和Huh7-NTCP，因其易操作、短周期、重现性佳的特点，在乙肝病毒(HBV)研究中扮演着至关重要的角色。这些细胞模型能够有效模拟HBV的感染过程，为研究HBV的生命周期、宿主限制因子、病毒复制以及药物筛选提供了一个强大而便捷的体外平台。它们不仅有助于揭示HBV感染的分子机制，如DDX3作为宿主限制因子阻碍cccDNA转录，GPC5作为附着因子在感染入胞过程中的作用，还能通过直接与NTCP相互作用或下调NTCP表达来筛选和验证抗病毒药物的活性，例如环孢菌素A及其衍生物、雷帕霉素及其衍生物等。此外，这些工具细胞还促进了对HBV宿主特异性分子的发现，为发展支持HBV感染的小动物模型提供了可能，这对于乙肝相关研究和药物开发具有重大意义。

基本信息

英文标题：Protective Role of the Sodium Taurocholate Cotransporting Polypeptide S267F Variant Against Hepatitis B Virus Infection and Cirrhosis in the Vietnamese Population

中文标题：NTCP S267F 变异对越南人群 HBV 感染及肝硬化的保护作用研究

发表期刊：《Journal of Medical Virology》

影响因子：4.6

作者单位：

1. Vietnam Military Medical University, Hanoi, Vietnam

2. Institute of Tropical Medicine, University of Tübingen, and German Center for Infection Research (DZIF), Tübingen, Germany

3. Hue University of Medicine and Pharmacy (HUMP), Hue University, Hue, Vietnam

4. Vietnamese German Center for Medical Research (VG‐CARE), Hanoi, Vietnam

5. 108 Military Central Hospital, Hanoi, Vietnam

6. Faculty of Medicine, Duy Tan University, Danang, Vietnam

作者信息：

Pham Xuan Huy¹, Le Chi Cao²,³, Tran Thi Thanh Huyen⁴,⁵, Le Huu Song²,⁴,⁵, Thirumalaisamy P. Velavan²,⁴,⁶*, Dao Thi Huyen⁴, Tran Thi Thu Hien⁴,⁵, Truong Nhat My⁴,⁵, Nguyen Linh Toan¹,⁴*

研究背景

钠 - 牛磺胆酸共转运多肽(NTCP)是 HBV 进入肝细胞的关键受体，其 S267F(rs2296651)变异在东亚人群中被证实与 HBV 易感性降低相关，但在越南人群中的临床意义尚未明确。越南是 HBV 高流行地区，肝癌发病率和死亡率居东南亚前列，且该变异在越南人群中频率(16%)显著高于其他亚洲人群(3%-9%)。本研究旨在探讨 NTCP S267F 变异与越南人群 HBV 感染、肝硬化及肝癌发生风险的关联，同时分析 HBV 基因型对疾病进展的影响。

研究方法

本研究经越南军事医学院伦理委员会批准，纳入 743 名越南受试者，包括 429 例 HBV 感染患者(分为慢性乙型肝炎 CHB 组 102 例、肝硬化 LC 组 96 例、肝癌 HCC 组 231 例)和 314 例健康对照(HCs);采集外周血样本，提取基因组 DNA 和 HBV DNA，采用 PCR 测序法检测 NTCP S267F(rs2296651)基因型，巢式 PCR 结合 Sanger 测序进行 HBV 基因分型及系统发育分析;实时荧光定量 PCR 检测 HBV DNA 载量，收集受试者人口学特征及临床生化指标;采用 logistic 回归(调整年龄和性别)分析变异与 HBV 相关疾病的关联，Kruskal-Wallis 和 Mann-Whitney-Wilcoxon 检验比较定量变量差异，Chi-square 检验分析分类变量分布。

实验结果

图1：NTCP S267F 变异与 HBV 感染患者临床生化指标及病毒载量的关联

该图显示变异对临床指标的影响：调整年龄和性别后，S267F 杂合型(CT)患者的年龄显著低于野生型(CC)患者，γ- 谷氨酰转移酶(GGT)水平显著升高(p<0.05);但在 AST、ALT、HBV DNA 载量、甲胎蛋白(AFP)、总胆红素等其他关键临床生化指标中，两种基因型间无显著差异(p>0.05)，提示该变异对 HBV 感染患者的多数临床指标无广泛影响。

图2：HBV PreS/S 基因系统发育树分析

该图明确越南人群 HBV 基因型分布：基于 273 例 HBV 阳性样本的 PreS/S 基因序列构建系统发育树，结合 37 个参考序列(涵盖 A-J 基因型)分析显示，越南患者中 HBV 基因型 B 占主导(70%)，其次为基因型 C(28%)，基因型 D 和 I 罕见(分别为 0.7% 和 1.1%);本研究样本与已知各基因型参考序列聚类良好，未出现新的基因型分支。

研究结论

本研究首次明确 NTCP S267F 变异在越南人群中的临床意义：该变异(杂合型 CT)可显著降低 HBV 感染风险(50%)，尤其对慢性乙型肝炎(70%)和肝硬化(60%)具有显著保护作用，但对肝癌无保护效应;其保护机制可能与变异导致 NTCP 构象改变、阻碍 HBV PreS1 肽结合及病毒进入相关。HBV 基因型 C 在越南人群中占比 28%，且与基因型 B 相比显著增加肝硬化和肝癌风险;S267F 变异的保护作用独立于 HBV 基因型，不受病毒基因型影响。研究结果强调宿主遗传因素在 HBV 疾病进展中的重要作用，为越南 HBV 高流行地区的个体化风险评估和防控策略制定提供了关键依据。