奥沙利铂/ATR抑制剂和抗PD-1抗体联合治疗可有效控制结肠癌生长

结直肠癌(CRC)是全球第三常见的癌症类型，也是癌症相关死亡的主要原因之一。2020年欧洲估计有50万例病例，其中15-30%的患者出现同步转移，最常见的转移部位是肝脏(72%)、腹膜(33%)和肺部(27%)。腹膜癌变(PM)是最具侵袭性、最难治疗的转移性疾病形式，与生存期较短相关。转移性CRC的治疗基于多种药物的联合应用，但对于微卫星不稳定性(MSI)患者(占3-6%)，免疫检查点阻断(ICB)抗体(派姆单抗和纳武利尤单抗)可作为治疗选择。然而，药物耐药是治疗失败的常见原因，尤其是在PM患者中。

2025年3月26日，发表在Journal For Immunotherapy of Cancer上题为Oxaliplatin, ATR inhibitor and anti-PD-1 antibody combination therapy controls colon carcinoma growth, induces local and systemic changes in the immune compartment, and protects against tumor rechallenge in mice的研究旨在探索奥沙利铂(Oxaliplatin)与ATR抑制剂(VE-822)联合(Vox)对结直肠癌的治疗效果及其对免疫反应的影响。奥沙利铂通过引起DNA交联和诱导免疫原性细胞死亡(ICD)发挥抗肿瘤作用，但耐药性限制了其疗效。研究团队此前发现ATR是奥沙利铂耐药的新靶点，Vox组合具有协同抗肿瘤作用。本研究进一步探讨了Vox联合抗PD-1抗体的疗效，通过体外细胞实验和体内小鼠模型，评估了其对肿瘤生长的控制能力以及对肿瘤微环境和系统性免疫反应的影响。

图示描述

1，Vox对肿瘤生长和PD-L1表达的影响。图1显示了Vox(VE-822+奥沙利铂)对肿瘤细胞生长和PD-L1表达的影响。Vox联合处理显著降低了患者来源肿瘤类器官(PDTOs)中活细胞的比例，而单独使用奥沙利铂或VE-822效果不明显。此外，Vox处理还降低了HCT116和HCT116-R1细胞系中PD-L1的表达水平，表明Vox可能通过调节癌细胞的免疫原性增强抗肿瘤免疫反应。

2，Vox联合抗PD-1抗体的抗肿瘤效果。图2展示了Vox联合抗PD-1抗体的抗肿瘤效果。在两种结直肠癌腹膜转移(CRC-PM)小鼠模型中，Vox联合抗PD-1抗体的治疗方案显著抑制了肿瘤生长，与单独使用Vox或抗PD-1抗体相比，联合治疗组的肿瘤负荷和死亡率均显著降低。此外，联合治疗还能保护小鼠免受肿瘤再挑战的影响，表明其具有长期的免疫保护作用。

3，Vox对肿瘤免疫微环境的影响。图3显示了Vox对肿瘤免疫微环境的影响。Vox联合抗PD-1抗体治疗显著减少了肿瘤内中性粒细胞、CD206+ M2型巨噬细胞和调节性T细胞的浸润，同时增加了CD8+ T细胞的比例。免疫组化分析显示，联合治疗组中FOXP3+调节性T细胞的比例显著降低，而CD8+ T细胞的比例未受影响，表明Vox通过重塑肿瘤免疫微环境增强了抗肿瘤免疫反应。

4，Vox对免疫细胞亚群的影响。图4展示了Vox对免疫细胞亚群的影响。Vox处理显著减少了肿瘤内中性粒细胞和M2型巨噬细胞的数量，同时增加了CD8+ T细胞的比例。此外，Vox还上调了与抗肿瘤免疫反应相关的基因表达，如IFN-β和Granzyme B，表明Vox通过调节免疫细胞亚群和增强免疫信号通路来发挥抗肿瘤作用。

5，Vox对中性粒细胞生成的影响。图5显示了Vox对中性粒细胞生成的影响。Vox处理显著减少了小鼠骨髓中成熟中性粒细胞的数量，同时增加了粒细胞/单核细胞前体(GMP)细胞的增殖。此外，Vox还降低了血液中中性粒细胞的数量，表明其通过阻断中性粒细胞的生成来减少肿瘤内中性粒细胞的浸润。

6，Vox诱导Ly6C+PD-1+CD8+ T细胞的出现。图6展示了Vox诱导Ly6C+PD-1+CD8+ T细胞的出现。Vox联合抗PD-1抗体治疗显著增加了小鼠血液和脾脏中Ly6C+PD-1+CD8+ T细胞的比例。这些细胞表达IFN-γ、CXCR3、Eomes和CD62L，具有干细胞样特性，并且包含大量肿瘤抗原特异性T细胞。这些发现表明，Vox联合抗PD-1抗体可能通过诱导这种特殊的T细胞亚群来提供长期的免疫保护。

7，Ly6C+PD-1+CD8+ T细胞的特性。图7显示了Ly6C+PD-1+CD8+ T细胞的特性。通过Dextramer染色技术，研究发现Vox联合抗PD-1抗体治疗诱导的Ly6C+PD-1+CD8+ T细胞中包含大量肿瘤抗原特异性T细胞。此外，这些细胞还表达BCL6和CD122，进一步支持其干细胞样特性的假设。这些细胞的存在可能解释了联合治疗方案的长期保护效果。

全文总结

本研究证实，ATR抑制剂(VE-822)联合奥沙利铂(Vox)和抗PD-1抗体的治疗方案可完全治愈结直肠癌腹膜转移小鼠，并提供长期保护以防止肿瘤复发。Vox通过直接杀伤癌细胞、降低PD-L1表达，以及重塑肿瘤免疫微环境发挥抗肿瘤作用。它减少了中性粒细胞和M2型巨噬细胞的浸润，同时增加了CD8+ T细胞的比例，并诱导了具有干细胞样特性的Ly6C+PD-1+CD8+ T细胞亚群的出现，这些细胞富含肿瘤抗原特异性克隆，可能在肿瘤控制和长期保护中起关键作用。此外，Vox还阻断了骨髓中中性粒细胞的生成，减少了血液和肿瘤中的中性粒细胞数量。尽管中性粒细胞清除可部分模拟Vox对肿瘤免疫微环境的影响，但不足以增强抗PD-1抗体的疗效，表明Vox可能通过更复杂的机制作用于T细胞。研究还提出了优化Vox+抗PD-1抗体联合治疗的策略，包括间歇性给药、局部用药和开发靶向偶联抗体，同时建议通过监测外周血干细胞样CD8+ T细胞和中性粒细胞数量来评估治疗效果和调整剂量。