1484 例患者验证！深度学习 NTCP 模型提升头颈部癌放疗毒性预测

乙肝病毒(HBV)感染是全球主要公共卫生问题之一，有超过2.5亿人慢性感染HBV。而其中有超三分之一的人口集中在我国，人数接近1亿人。NTCP工具细胞，特别是外源表达NTCP的肝癌细胞系如HepG2-NTCP和Huh7-NTCP，因其易操作、短周期、重现性佳的特点，在乙肝病毒(HBV)研究中扮演着至关重要的角色。这些细胞模型能够有效模拟HBV的感染过程，为研究HBV的生命周期、宿主限制因子、病毒复制以及药物筛选提供了一个强大而便捷的体外平台。它们不仅有助于揭示HBV感染的分子机制，如DDX3作为宿主限制因子阻碍cccDNA转录，GPC5作为附着因子在感染入胞过程中的作用，还能通过直接与NTCP相互作用或下调NTCP表达来筛选和验证抗病毒药物的活性，例如环孢菌素A及其衍生物、雷帕霉素及其衍生物等。此外，这些工具细胞还促进了对HBV宿主特异性分子的发现，为发展支持HBV感染的小动物模型提供了可能，这对于乙肝相关研究和药物开发具有重大意义。

基本信息

英文标题：Deep learning NTCP model for late dysphagia after radiotherapy for head and neck cancer patients based on 3D dose, CT and segmentations

中文标题：基于 3D 剂量、CT 及器官分割的深度学习 NTCP 模型预测头颈部癌患者放疗后晚期吞咽困难

发表期刊：《Radiotherapy and Oncology》

影响因子：5.3

作者单位：

1. Department of Radiotherapy, University Medical Center Groningen, University of Groningen, Groningen, the Netherlands

2. Department of Radiation Oncology, the University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, USA

3. Department of Head and Neck Surgery, the University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA

作者信息：

S.P.M. de Vette¹,*, H. Neh¹, L. van der Hoek¹

研究背景

头颈部癌(HNC)放疗后晚期放射性吞咽困难(RAD)会严重影响患者进食能力与生活质量，还可能增加吸入性肺炎风险，而正常组织并发症概率(NTCP)模型是预测该毒性的关键工具。传统 NTCP 模型依赖离散剂量参数(如咽缩肌平均剂量)和临床变量，存在明显局限：吞咽涉及 30 余块肌肉和神经，传统模型仅纳入少数危及器官(OAR)，无法覆盖所有吞咽相关结构;离散剂量参数简化 3D 剂量分布，丢失关键空间信息;多变量间易存在多重共线性，导致模型过拟合、泛化能力差。深度学习(DL)可整合 3D 剂量分布、CT 解剖信息及器官分割数据，无需简化剂量参数且能自动捕捉变量间复杂关联，因此本研究构建基于残差网络(ResNet)的 3D DL NTCP 模型，对比传统模型预测 HNC 患者放疗后 6 个月≥2 级 RAD 的性能，探索 3D 输入及临床变量的预测价值。

研究方法

患者队列与分组：总样本为 1484 例 HNC 鳞状细胞癌患者(排除皮肤癌)，来自荷兰格罗宁根大学医学中心(UMCG，2007-2021 年，1112 例)和美国 MD 安德森癌症中心(MDACC，2015-2021 年，338 例)。UMCG 队列按 70% 训练、15% 内部验证、15% 独立测试分层(依据治疗方式、CT 增强与否、伪影)，MDACC 队列作为外部验证。治疗方案上，UMCG 患者接受 66-70 Gy 肿瘤剂量(33-35 分次)，MDACC 患者接受 66-70 Gy 肿瘤剂量(30-33 分次)，均含同步放化疗(铂类或西妥昔单抗)，治疗中优先保护唾液腺及吞咽结构。

研究终点与参考模型：RAD 终点评估采用不同标准，UMCG 为放疗后 6 个月按 CTCAE v4 评分≥2 级(有症状且进食 / 吞咽受影响)，MDACC 为放疗后 3-6 个月按 PSS-HN 量表 “饮食正常度” 评分≤60(对应 CTCAE v4 ≥2 级)。参考模型选用 Van den Bosch 等已验证的传统 NTCP 模型，输入包括口腔、咽缩肌(下 / 中 / 上)平均剂量、基线吞咽困难评分、肿瘤位置，通过逻辑回归构建，且在各训练折中重新计算逻辑回归系数以确保其竞争性。

深度学习模型设计：采用残差网络(ResNet)作为 DL 架构，通过 Optuna 框架优化超参数(学习率、批大小、数据增强等)，基于 MONAI 0.8 和 PyTorch 1.13 实现。模型输入分为 3D 输入(3D DL-input，含 3D 剂量分布、CT 图像、按 Brouwer 指南手动 / 自动分割的 16 个 OAR)和 1D 输入(1D DL-input，含基线吞咽困难 / 口干评分、肿瘤位置、T/N 分期、吸烟史、HPV-P16 状态、WHO 体力状态评分)。

设计三种模型配置：ResNet3D(仅 3D 输入)、ResNet3D+1D (LR)(3D 与 1D 输入模型分别训练，输出用逻辑回归融合)、ResNet3D+1D(3D 与 1D 输入同步训练，模型自动平衡权重)。

模型评估与辅助分析：模型评估指标包括 ROC 曲线下面积(AUC)、校准曲线(预测风险与实际发生率一致性)、Nagelkerke R²(拟合优度)、Brier 评分(预测准确性)，metrics 基于独立和外部测试队列的集成预测，内部验证取 5 折平均值。通过 Grad-CAM++ 生成注意力图，可视化模型关注的关键解剖区域，并在独立测试队列计算各 OAR 的平均注意力。采用留一法(分别移除 3D 输入中的剂量、CT、分割数据)评估 3D 输入贡献，通过单独改变某一临床变量观察 NTCP 预测变化分析临床变量影响。

实验结果

图1：深度学习模型总体架构图该图展示模型的两类输入及处理流程

左侧 3D DL-input 为剂量分布、CT 图像和器官分割数据，经卷积、池化、扁平化等操作处理;中间上方 1D DL-input 为患者及治疗相关临床变量数组;两类输入经模型处理后最终输出吞咽困难预测结果，清晰呈现 3D 与 1D 输入在模型中的整合逻辑，为理解模型工作原理提供直观参考。

图2：ResNet模型校准性能优于参考模型

模型在独立测试队列(蓝色，上图)与外部测试队列(红色，下图)的校准曲线校准曲线以预测风险为横轴、实际 RAD 发生率为纵轴，结果显示所有 ResNet 模型的校准性能均优于参考模型：独立测试队列中，ResNet3D+1D 模型的预测率与观察到的 RAD 率最接近，校准效果最佳;外部测试队列中，参考模型校准偏差显著，而 ResNet 系列模型仍保持较好校准一致性，证实 DL 模型在不同队列中的校准稳定性。

图3：RAD患者吞咽关键区域及保护依据

上图为 1 例 RAD 高风险患者的注意力图，显示口腔(含舌骨舌肌、茎突舌肌)、咽缩肌(PCMs)及唾液腺是该患者吞咽困难预测的关键贡献区域(A、B 为不同高度的图像切片);下图为独立测试队列所有患者各 OAR 的平均注意力箱线图，可见口腔和咽上缩肌的平均注意力值最高，与吞咽功能的解剖学核心地位相符，为明确放疗计划中需优先保护的结构提供依据。

图4：独立测试集校准曲线揭示模型预测影响因素

独立测试集留一法分析的校准曲线图中不同蓝色深度分别代表移除剂量(最深色)、移除 CT(中间色)、移除分割(最浅色)的情况：移除剂量数据导致模型预测风险普遍偏低，校准曲线陡峭;移除分割数据使预测风险偏高且离散度减小(ResNet3D+1D (LR) 除外);移除 CT 数据时，ResNet3D 预测聚集在 0.5 附近，而 ResNet3D+1D 与 ResNet3D+1D (LR) 因临床变量支撑仍保持较宽预测分布，表明 3D 输入中剂量是核心，分割和 CT 可辅助校正预测偏差，且临床变量能部分弥补解剖影像缺失的影响。

研究结论

本研究构建的 3D DL NTCP 模型(尤其 ResNet3D+1D)在预测 HNC 患者放疗后 6 个月≥2 级 RAD 方面，其鉴别能力和校准性能在独立及外部测试队列中均显著优于传统 1D NTCP 模型，证实整合 3D 剂量分布、OAR 分割、CT 图像的价值;同步纳入临床变量的 ResNet3D+1D 模型拟合优度最佳，提示解剖 / 剂量信息与临床特征结合可进一步提升预测精度;注意力图明确模型关注的核心结构(口腔、咽上缩肌)，为放疗计划优化提供靶点;虽两中心患者特征(肿瘤位置、终点评估方法)差异可能影响外部验证性能，但 DL 模型仍展现出良好泛化能力，未来纳入 MRI(提升软组织分辨率)、吞咽功能影像可进一步优化模型，为个体化放疗决策提供更可靠工具。