利伐沙班新用途！抑制 MAPK 通路，减轻舒尼替尼诱导的心脏损伤

舒尼替尼(SU)作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在肾癌治疗中疗效显著，但伴随的心脏毒性限制了其临床应用。利伐沙班(RIV)作为选择性 Xa 因子抑制剂，除抗凝作用外，还被发现具有器官保护潜力。

来自三峡大学第一临床医学院的团队《Cardiovascular Therapeutics》(2025 年)发表研究，证实利伐沙班可通过抑制 MAPK 信号通路，减轻舒尼替尼诱导的心肌细胞损伤，包括改善细胞活力、抑制凋亡、缓解氧化应激和炎症反应。该研究为降低抗肿瘤药物心脏毒性提供了新的治疗策略。

本研究旨在探究利伐沙班对舒尼替尼诱导的心肌细胞损伤(SIC)的保护作用及机制。方法包括：用不同浓度舒尼替尼处理 AC16 细胞和新生小鼠原代心肌细胞，结合利伐沙班干预，通过 CCK-8 检测细胞活力，流式细胞术分析凋亡，检测 caspase-3 活性、氧化应激指标(MDA、GSH、SOD)及炎症因子(TNF-α、IL-1β、IL-6);利用网络药理学、分子对接和分子动力学模拟预测靶点和通路;通过 qPCR 和 Western blot 验证 MAPK 通路相关基因和蛋白表达。结果显示，利伐沙班通过抑制 MAPK 通路减轻 SIC，为临床应用提供实验依据。

研究背景

舒尼替尼通过抑制血管内皮生长因子受体等发挥抗肿瘤作用，但可诱导心肌细胞凋亡、氧化应激和炎症，导致心脏毒性，其机制与 MAPK 通路激活相关。利伐沙班作为新型口服抗凝药，已被证实可减轻缺血再灌注损伤和氧化应激诱导的凋亡，但对舒尼替尼心脏毒性的影响尚未明确。

现有研究表明，MAPK 通路(包括 ERK、JNK、p38)在心肌损伤中起关键作用，而利伐沙班可能通过调控该通路发挥保护作用。本研究通过体内外实验结合生物信息学分析，揭示利伐沙班缓解 SIC 的分子机制，填补了相关领域空白。

实验结果

图 1：舒尼替尼诱导心肌细胞损伤

该图显示舒尼替尼的化学结构及对心肌细胞的剂量依赖性损伤：(b、c)2-10μM 舒尼替尼处理 24 小时后，AC16 细胞和原代心肌细胞活力随浓度升高而降低，IC50 分别为 5.098μM 和 5.973μM;(d)6μM 舒尼替尼显著升高 caspase-3 活性;(e)流式细胞术显示凋亡率增加;(f、g)Western blot 表明 Bcl-2(抗凋亡蛋白)表达降低，Bax(促凋亡蛋白)表达升高;(h、i)氧化应激指标显示 MDA 水平升高，GSH 和 SOD 水平降低;(j、k)qPCR 证实 TNF-α、IL-1β、IL-6 等炎症因子 mRNA 表达上调。以上结果证实舒尼替尼可诱导心肌细胞凋亡、氧化应激和炎症反应。

图 2：利伐沙班逆转舒尼替尼诱导的心肌细胞损伤

该图显示利伐沙班的化学结构及保护作用：(b、c)0.625-10μg/mL 利伐沙班对心肌细胞活力无显著影响，选择 10μg/mL 进行后续实验;(d)利伐沙班可显著恢复舒尼替尼抑制的细胞活力;(e)降低 caspase-3 活性;(f、g)减少凋亡率;(h、i)上调 Bcl-2、下调 Bax 蛋白表达;(j、k)降低 MDA 水平，升高 GSH 和 SOD 水平;(l、m)抑制 TNF-α、IL-1β、IL-6 的 mRNA 表达。结果表明利伐沙班可缓解舒尼替尼诱导的心肌细胞损伤。

图 3：利伐沙班治疗 SIC 的靶点和通路分析

该图通过网络药理学揭示作用机制：(a)收集利伐沙班靶点(128 个)和 SIC 相关靶点(45 个)，交集得到 15 个候选靶点;(b)Venn 图显示靶点重叠;(c)GO 富集分析涉及生物过程(如细胞凋亡调控)、细胞组分(如线粒体)、分子功能(如酶结合);(d)KEGG 富集显示 MAPK 通路为关键通路之一，提示其可能参与利伐沙班的保护作用。

图 4：PPI 网络与核心靶点鉴定

该图构建蛋白质相互作用网络：(a)15 个候选靶点形成 PPI 网络(15 个节点，58 条边);(b)MCODE 插件聚类分析得到高度连接的基因簇;(c)基于中心性分析(介数中心性、紧密中心性、度中心性)确定核心靶点为 CASP3、STAT3、SRC、ABCG2、ABCB1，这些靶点与凋亡、信号传导相关。

图 5：利伐沙班与核心靶点的分子对接

该图显示利伐沙班与核心靶点的结合能力：(a-e)分子对接结果表明，利伐沙班与 CASP3(-7.7kcal/mol)、STAT3(-7.6kcal/mol)、SRC(-9.3kcal/mol)、ABCG2(-7.8kcal/mol)、ABCB1(-9.2kcal/mol)均稳定结合，通过氢键与氨基酸残基作用，提示利伐沙班可能直接调控这些靶点。

图 6：分子动力学模拟验证结合稳定性

该图通过 100ns 分子动力学模拟显示：(a-e)利伐沙班与 5 个核心靶点形成的复合物的 RMSD 值在 20ns 后趋于稳定(变化 < 0.2nm)，表明结合状态稳定;MMGBSA 分析证实范德华力和气相能是主要结合驱动力，热力学上利于相互作用。

图 7：利伐沙班调控核心靶点及 MAPK 通路

该图验证利伐沙班对靶点和通路的影响：(a-e)qPCR 显示，舒尼替尼上调 CASP3 mRNA，下调 STAT3、SRC、ABCG2、ABCB1 mRNA，利伐沙班可逆转该趋势;(f-h)MAPK 通路相关基因(MAPK1、MAPK8、MAPK14)mRNA 在舒尼替尼处理后上调，利伐沙班可抑制;(i、j)Western blot 证实舒尼替尼升高 p-ERK1/2、p-JNK、p-p38 蛋白水平，利伐沙班可降低，表明其抑制 MAPK 通路激活。

研究结论

利伐沙班通过抑制 MAPK 信号通路，降低舒尼替尼诱导的心肌细胞凋亡、氧化应激和炎症反应，改善细胞活力，发挥心脏保护作用。该研究为临床降低舒尼替尼心脏毒性提供了实验依据，提示利伐沙班可能成为 SIC 的潜在治疗药物。