肥胖加速男性性腺衰老？揭秘睾丸间质细胞衰老与 LOH 的关联及干预新方向

超重、肥胖及迟发性性腺功能减退(LOH)的高发严重影响中老年男性生活质量。LOH 是与衰老相关的睾酮缺乏综合征，以勃起功能障碍、性欲减退等为主要表现，而睾丸间质细胞(Leydig 细胞)作为睾酮合成的主要场所，其衰老与功能下降是核心诱因。

来自山东第一医科大学附属省立医院的团队在《Med Sci Monit》(2025, 31:e948180)发表综述，系统阐述了间质细胞衰老的机制(氧化应激、炎症等)、肥胖相关 LOH 的发病路径及治疗策略，为代谢异常与性腺衰老的交互作用研究及临床干预提供了关键参考。

本综述旨在整合睾丸间质细胞衰老与肥胖相关 LOH 的研究进展，核心内容包括：间质细胞的生理功能(睾酮合成及 HPG 轴调控);LOH 的定义、流行病学特征及与肥胖的关联;间质细胞衰老的关键机制(氧化应激、线粒体功能障碍等);现有治疗手段(睾酮替代、senolytic 疗法等)及肥胖管理策略。通过梳理，揭示了肥胖通过加速间质细胞衰老、扰乱内分泌环境及加剧慢性炎症促进 LOH 的核心机制，为临床干预提供理论依据。

研究背景

睾丸间质细胞位于生精小管间结缔组织，负责合成 95% 的睾酮，其功能受 HPG 轴调控：下丘脑分泌 GnRH 刺激垂体释放 LH，LH 结合间质细胞受体激活 cAMP-PKA 通路，诱导 StAR 蛋白转运胆固醇至线粒体，经 CYP11A1 等酶促反应生成睾酮。

LOH 是老年男性常见综合征，以血清睾酮降低和雄激素敏感性下降为特征，症状包括性欲减退、骨质疏松等，45 岁以上男性患病率约 40%，80 岁以上达 50%。肥胖是重要风险因素：BMI>30 kg/m² 者睾酮水平比正常体重者低 30%，且代谢异常(如高脂血症)会加剧间质细胞功能衰退。

细胞衰老(不可逆分裂停滞)是间质细胞功能下降的核心，特征包括 SASP(促炎因子分泌)、p16/p21 上调及 ROS 积累。肥胖通过多重途径加速其衰老，形成 “肥胖 - 炎症 - 衰老 - 睾酮降低” 恶性循环，但其分子机制需系统梳理。

实验结果

图 1：肥胖相关 LOH 中睾丸间质细胞衰老的机制

该图展示核心机制：肥胖与衰老共同诱导间质细胞功能异常，涉及八大途径 —— 氧化应激(ROS 过量、Nrf2 通路异常)、炎症(SASP 因子分泌、p38 MAPK 激活)、SASP(IL-6/TNF-α 促炎)、细胞衰老(p16/p21 上调)、HPG 轴损伤(LH 分泌减少)、免疫细胞激活(巨噬细胞浸润)、自噬异常(脂肪酸积累阻碍自噬)、线粒体 / 内质网应激(StAR 表达降低)。这些机制共同导致睾酮合成减少，诱发 LOH。

图 2：肥胖相关 LOH 中间质细胞衰老的治疗策略

该图呈现干预手段：针对 “肥胖 - 衰老 - 间质细胞功能异常” 轴，左侧为具体疗法 —— 运动疗法、干细胞疗法(间质干细胞移植)、中药治疗(枸杞多糖等)、药物治疗(二甲双胍、GLP-1 类似物)、睾酮替代疗法(TRT);中间为疾病进展路径。结果显示，综合干预(如减重、senolytic 药物)可通过减轻氧化应激、改善线粒体功能等逆转间质细胞衰老，提升睾酮水平。

研究结论

肥胖通过加速睾丸间质细胞衰老(氧化应激、线粒体功能障碍等)、改变内分泌环境及加剧慢性炎症促进 LOH。理解间质细胞衰老的作用及探索肥胖与细胞衰老的早期干预，是改善男性生活质量的关键。未来需优化靶向疗法、提升干细胞适应性，推动诊疗模式从症状缓解向病因逆转转变。