精准建模推动疾病研究与药物开发

微血管系统是连接全身循环与局部组织的关键网络，负责营养和氧气的交换，对维持稳态和器官功能至关重要。然而，复制天然血管系统的复杂性——包括不同直径的血管、细胞组成和动态灌注能力——面临着重大挑战。近年来，微制造、类器官、生物打印、器官芯片平台和体内血管化技术的突破，推动了该领域的发展，使我们能够更接近真实地复制血管的复杂性。这些创新不仅增进了我们对血管生物学的理解，还为生成功能性、可灌注的组织构建物提供了可能。

近日，发表在Annual Review of Biomedical Engineering上题为Microvascularization in 3D Human Engineered Tissue and Organoids的文章综述了微血管工程中的最新技术与策略，重点关注微血管自组装、微血管模式化与灌注，以及组织特异性类器官的血管化等关键领域。

研究探讨了不同细胞来源(包括内皮细胞和支持细胞)在3D工程化人类组织中的作用，分析了微血管自组装的机制，并讨论了如何通过生物物理和生化线索来精确调控血管生成。此外，文章还详细介绍了微血管模式化技术，如模具成型和生物打印，以及如何结合自组装和模式化来构建多尺度的血管网络。最后，文章探讨了在类器官中实现血管化的挑战和进展，包括通过化学诱导、共培养和细胞重编程等方法来实现组织特异性血管化。

图示描述

1，组织特异性毛细血管网络和内皮细胞形态的异质性。脑部毛细血管网络由穿透性小动脉延伸而来，形成神经血管单元，其内皮细胞通过紧密连接形成血脑屏障(BBB)，而脉络丛毛细血管内皮细胞则为有孔型，缺乏紧密连接，用于清除脑室中的代谢废物。肺部毛细血管网络位于肺泡内，由参与气体交换的肺泡毛细血管内皮细胞和负责血管张力和毛细血管稳态的一般毛细血管内皮细胞组成。心脏毛细血管网络密集分布于心肌中，每个毛细血管支持一个心肌细胞。肾脏毛细血管网络在组织内具有特异性，肾小球毛细血管内皮细胞具有开放的滤过孔，用于选择性过滤血浆蛋白，而肾小管周围毛细血管内皮细胞则具有孔隔膜，有助于小分子溶质和水的重吸收。肝脏窦状毛细血管排列在中央静脉到肝动脉和门静脉之间，其内皮细胞具有大的窦状间隙，允许大分子通过，用于脂蛋白过滤和药物清除。这些组织特异性的毛细血管结构和内皮细胞形态的异质性对于维持组织功能至关重要，为工程化组织中血管网络的重建提供了重要的参考。

图1展示了不同组织中毛细血管网络和内皮细胞(ECs)的结构异质性。

2，3D自组装微血管组织的概述。a部分展示了通过在聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)聚合物支架上共培养成肌细胞、胚胎成纤维细胞和内皮细胞，成功生成了有活力且血管化的骨骼肌组织。b部分展示了通过将人胚胎干细胞(hESC)衍生的内皮细胞或脐静脉内皮细胞(HUVECs)与hESC衍生的心肌细胞和成纤维细胞共培养，生成了可植入的预血管化工程心脏补片。c部分展示了在可灌注的器官芯片平台上生成的含有巨噬细胞的工程化心脏组织，巨噬细胞的加入显著提高了组织功能和微血管的稳定性和灌注。d部分展示了由诱导多能干细胞(hiPSCs)分化而成的血管类器官，形成了类似体内的血管网络，并且有周细胞覆盖内皮腔。e部分展示了通过诱导产生VEGF的足细胞在肾脏类器官中形成新生血管，以及将血管类器官与大脑类器官结合形成的血管化大脑类器官。这些结果表明，通过不同的细胞共培养和组织工程技术，可以成功构建出具有功能性微血管网络的3D组织模型，为组织工程和再生医学提供了重要的技术手段。

图2展示了多种3D自组装微血管组织的构建方法和结果。

3，微血管图案化和多尺度血管网络工程方法。a部分展示了通过模具成型技术制造微血管网络的方法，包括使用可移除模具进行通道铸造、螺旋微血管系统的构建、细胞负载微凝胶的光退火以及基于软光刻的胶原注射成型方法。这些方法能够制造出具有特定几何形状和复杂结构的微血管网络，用于模拟体内血管的形态和功能。b部分展示了生物打印技术在微血管网络制造中的应用，包括SWIFT技术、FRESH方法、DLP技术和SLATE技术。这些技术通过精确控制生物墨水的沉积和固化，能够制造出具有高分辨率和复杂结构的微血管网络，为组织工程和再生医学提供了新的可能性。c部分展示了通过结合预图案化和自组装方法制造多尺度血管网络的方法，包括使用双光子消融技术制造小毛细管尺寸的血管、将血管类器官与微流控芯片结合制造复杂多尺度血管网络等。这些方法能够实现从宏观到微观的多尺度血管网络的构建，为实现工程化组织与宿主血管系统的无缝整合提供了重要的技术支持。

图3展示了多种微血管图案化和多尺度血管网络工程的方法和结果。

全文总结

微血管工程的进展为解决器官移植短缺问题提供了希望，通过创建可灌注的血管网络支持工程组织的活力和功能，并指导体内血管化过程。精确的微血管模型对于疾病建模和药物测试至关重要，为开发靶向治疗奠定了基础。通过整合微制造、类器官培养、生物打印和器官芯片平台等技术，研究者能够更真实地复制血管的复杂性，生成结构和功能更接近天然组织的工程构建物。特别是多尺度血管网络的开发，将大血管与毛细血管床连接，对实现组织的长期存活和功能至关重要。随着对微血管动态的深入理解及技术进步，微血管化工程有望彻底改变再生医学和疾病治疗方法，为患者提供个性化的组织替代物和更有效的治疗策略。