鼻息肉新机制！M2 巨噬细胞分泌的 APOE 激活 LRP1-ERK 通路，促进组织重塑

慢性鼻 - 鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)的病理特征是鼻窦黏膜慢性炎症和组织重塑，但其潜在机制尚未完全阐明。来自上海交通大学医学院附属第六人民医院的团队在《Mucosal Immunology》(2025 年)发表研究，首次证实 M2 型巨噬细胞分泌的载脂蛋白 E(APOE)通过与成纤维细胞表面的 LRP1 结合，激活 ERK 信号通路，促进基质金属蛋白酶 MMP2 和 MMP9 的表达，从而参与 CRSwNP 的组织重塑。该研究揭示了 APOE 在 CRSwNP 中的新作用，为靶向治疗提供了潜在靶点。

本研究旨在探究巨噬细胞来源的 APOE 在 CRSwNP 发病中的作用及机制。通过单细胞 RNA 测序分析 CRSwNP 患者巨噬细胞的 APOE 表达;结合临床样本验证 APOE 在鼻息肉组织及分泌物中的水平;利用 THP-1 细胞和外周血单核细胞(PBMC)诱导的巨噬细胞，探究 APOE 的调控因素;通过原代鼻成纤维细胞实验，明确 APOE 对 MMPs 的影响及下游通路;构建 CRSwNP 小鼠模型，验证 APOE 的体内作用。结果显示，APOE 在 M2 巨噬细胞中高表达，通过 LRP1-ERK 通路促进成纤维细胞 MMP2/9 表达，参与组织重塑。

研究背景

CRSwNP 是一种异质性疾病，分为嗜酸性(eCRSwNP)和非嗜酸性(neCRSwNP)亚型，均存在异常的细胞外基质(ECM)重塑，而基质金属蛋白酶(MMPs)在 ECM 降解中起关键作用。M2 型巨噬细胞作为 CRSwNP 中主要的炎症细胞，通过分泌细胞因子参与炎症和重塑，但具体分子机制尚不明确。

APOE 作为脂质代谢调节因子，在气道疾病中参与炎症和重塑，但在 CRSwNP 中的作用尚未报道。本研究聚焦 M2 巨噬细胞来源的 APOE，探究其是否通过调控成纤维细胞功能影响 CRSwNP 的组织重塑，填补了该领域的研究空白。

实验结果

图 1：单细胞测序显示 CRSwNP 中 APOE 在 M2 巨噬细胞高表达

该图通过单细胞 RNA 测序分析显示：从健康对照(HC)、CRSsNP 及 CRSwNP 患者中鉴定出 9 个巨噬细胞亚群，其中 CRSwNP(包括 eCRSwNP 和 neCRSwNP)中 PLTP⁺和 FN1⁺巨噬细胞比例显著升高，且这些亚群的 M2 表型评分最高;差异基因分析发现 APOE 是 CRSwNP 巨噬细胞中共同上调的核心基因(MCC 评分第 3);APOE⁺巨噬细胞的比例及 APOE 表达水平在 CRSwNP 中显著高于 HC 和 CRSsNP，且主要分布在 PLTP⁺和 FN1⁺巨噬细胞中，提示 APOE 在 CRSwNP 的 M2 巨噬细胞中特异性高表达。

图 2：APOE 在 CRSwNP 患者的 M2 巨噬细胞中高表达且局部升高

该图通过临床样本验证显示：CRSwNP(neCRSwNP 和 eCRSwNP)患者鼻组织中 APOE mRNA 水平显著高于 HC 和 CRSsNP，且与 M2 巨噬细胞标志物 CD163 的 mRNA 呈强正相关(r=0.53，P<0.0001);鼻分泌物中 APOE 蛋白水平在 CRSwNP 中显著升高，而血清中无差异，表明其局部上调;免疫荧光显示 CRSwNP 组织中 APOE⁺细胞增多，且 APOE 与 CD163 双阳性细胞数显著增加，证实 APOE 主要由 M2 巨噬细胞分泌。

图 3：TGF-β 诱导 M2c 巨噬细胞分泌 APOE

该图通过体外极化实验显示：THP-1 细胞和 PBMC 来源的巨噬细胞中，M2a、M2b、M2c、M2d 亚型的 APOE mRNA 表达均高于 M0，其中 TGF-β 诱导的 M2c 亚型表达最高;ELISA 证实 M2c 巨噬细胞的上清液中 APOE 蛋白水平显著升高，提示 TGF-β 是促进巨噬细胞分泌 APOE 的关键因子。

图 4：APOE 通过成纤维细胞的 LRP1 发挥作用

该图通过细胞互作分析和验证显示：单细胞测序的 Nichenet 分析提示巨噬细胞 APOE 与成纤维细胞的相互作用最强，预测 LRP1 是 APOE 的主要受体;原代鼻成纤维细胞中 LRP1 mRNA 表达最高;CRSwNP 组织中 LRP1 的 mRNA 和蛋白水平显著升高，且与 APOE 表达呈正相关(r=0.54，P<0.0001)，证实 LRP1 是 APOE 在成纤维细胞上的功能性受体。

图 5：APOE 诱导成纤维细胞表达 LRP1、MMP2 和 MMP9

该图通过原代成纤维细胞实验显示：APOE 处理可显著上调成纤维细胞 LRP1、MMP2 和 MMP9 的 mRNA 和蛋白水平，且呈时间和浓度依赖性;WB 和 ELISA 证实细胞裂解液及上清液中 MMP2 和 MMP9 蛋白均增加，而其他 MMPs 和 TIMPs 无显著变化，提示 APOE 特异性促进 MMP2 和 MMP9 表达。

图 6：LRP1 是 APOE 诱导 MMP2/9 表达的关键

该图通过敲除和拮抗剂实验显示：沉默 LRP1 可显著抑制 APOE 诱导的 MMP2 和 MMP9 在 mRNA 和蛋白水平的表达;LRP1 拮抗剂 LRPAP1 处理同样降低 APOE 诱导的 MMP2/9 表达，证实 APOE 的作用依赖 LRP1。

图 7：APOE-LRP1 通过 ERK 通路调控 MMP2/9 表达

该图通过信号通路验证显示：APOE 处理显著增加成纤维细胞 ERK1/2 磷酸化(p-ERK)，而总 ERK 不变;沉默 LRP1 或使用 LRPAP1 可抑制 ERK 磷酸化;ERK 抑制剂 PD98059 处理可逆转 APOE 诱导的 MMP2/9 表达升高，证实 APOE-LRP1 通过激活 ERK 通路促进 MMP2/9 表达。

图 8：Apoe 缺失减轻小鼠鼻息肉样病变

该图通过 CRSwNP 小鼠模型显示：OVA/AP 诱导的野生型小鼠出现鼻息肉样病变、黏膜增厚和基底膜增厚，而 Apoe⁻/⁻小鼠上述病变显著减轻;Apoe⁻/⁻小鼠鼻黏膜中 Lrp1 和 Mmp2 的 mRNA 表达降低，证实 APOE 在体内促进鼻息肉形成及 LRP1、MMP2 表达。

讨论

本研究首次揭示 M2c 巨噬细胞来源的 APOE 在 CRSwNP 组织重塑中的作用：APOE 在 eCRSwNP 和 neCRSwNP 中均升高，且与 M2 表型密切相关，其分泌受 TGF-β 调控;APOE 通过成纤维细胞表面的 LRP1 激活 ERK 通路，特异性促进 MMP2 和 MMP9 表达，导致 ECM 异常降解，参与鼻息肉形成。

与既往研究相比，本研究的创新点在于：① 发现 APOE 是 CRSwNP 两亚型共有的促重塑因子，突破了亚型特异性机制的局限;② 阐明 APOE-LRP1-ERK-MMP2/9 这一跨细胞信号轴，为理解巨噬细胞 - 成纤维细胞互作提供新视角。局限性包括小鼠模型难以完全模拟人类 neCRSwNP，且需更大样本验证临床相关性。

研究结论

M2c 巨噬细胞在 TGF-β 诱导下分泌的 APOE 在 CRSwNP 中局部升高，通过与成纤维细胞的 LRP1 结合，激活 ERK 信号通路，促进 MMP2 和 MMP9 表达，从而参与鼻黏膜组织重塑。该研究揭示了 APOE 在 CRSwNP 中的新机制，提示 APOE 或 LRP1 可作为潜在治疗靶点。