代谢适应调控组织再生过程中的细胞命运

细胞命运的确定通常被认为主要由转录调控控制，但近年来越来越多的证据表明，与中间代谢相关的分子也发挥着重要作用。α-酮戊二酸(αKG)是三羧酸(TCA)循环中的关键中间产物，既参与能量产生和生物合成途径，又作为染色质修饰酶的辅助因子发挥作用。尽管αKG在胚胎干细胞和某些癌症模型中能够促进分化，但TCA循环代谢产物如何在组织稳态和再生过程中调节细胞命运仍不清楚。

2025年6月11日，发表在Nature上题为Metabolic adaptations direct cell fate during tissue regeneration的研究以肠道上皮为模型系统，探讨TCA循环代谢产物在组织再生和细胞命运决定中的作用。

研究发现，TCA循环酶在肠道中的表达具有异质性，αKG脱氢酶复合体的组分在吸收性谱系中上调，在分泌性谱系中下调。通过遗传修饰的小鼠模型和类器官实验，揭示了2-氧代戊二酸脱氢酶(OGDH)在吸收性谱系和分泌性谱系中具有双重、谱系特异性的作用。在吸收性谱系中，OGDH被HNF4转录因子上调，以维持肠细胞的生物能量和生物合成需求;而在分泌性谱系中，OGDH的下调通过增加αKG水平，刺激分泌细胞的分化。在结肠炎小鼠模型中，抑制OGDH或补充αKG能够逆转分泌细胞分化和成熟受损的表型，并促进组织修复。

研究结果

图1展示了三羧酸循环(TCA cycle)酶在肠道不同谱系中的异质性表达。

1，肠道谱系中的代谢分化。

吸收性细胞谱系中TCA循环酶表达较高，而分泌性细胞谱系中则较低。代谢物分析显示，分泌性细胞谱系中α-酮戊二酸(αKG)水平较高，而吸收性细胞谱系中较低。这些差异表明TCA循环的代谢产物αKG在细胞命运决定中起着重要作用。研究还发现，2-氧代戊二酸脱氢酶(OGDH)在肠道细胞命运中具有双重作用：在吸收性细胞谱系中维持能量代谢和生物合成需求，在分泌性细胞谱系中通过增加αKG水平促进细胞分化。这些发现为再生医学中的靶向治疗提供了新的见解。

图2揭示了2-氧代戊二酸脱氢酶(OGDH)在肠道细胞命运中的双重作用。

2，OGDH在细胞命运中的不同作用。

在吸收性细胞谱系中，OGDH的上调有助于维持细胞的能量代谢和生物合成需求。而在分泌性细胞谱系中，OGDH的下调增加了α-酮戊二酸(αKG)水平，促进分泌性细胞的分化。通过遗传修饰的小鼠模型和类器官实验，研究发现OGDH的抑制或αKG的补充可以显著影响肠道细胞的增殖、分化和存活。这些结果表明，OGDH的调节对于细胞命运的决定至关重要。

图3展示了肠道祖细胞中的代谢和表观遗传差异。

3，肠道祖细胞中的代谢和表观遗传差异。

研究发现，α-酮戊二酸(αKG)通过激活αKG依赖性双加氧酶(如TET酶)促进分泌性细胞的分化。TET酶能够将5-甲基胞嘧啶(5mC)转化为5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)，从而影响细胞命运。免疫荧光分析显示，分泌性祖细胞中5hmC的水平显著高于吸收性祖细胞。此外，OGDH的抑制导致线粒体功能障碍和细胞周期停滞，而αKG的补充则促进了分泌性细胞的分化。这些发现揭示了代谢和表观遗传在肠道祖细胞分化中的重要作用。

图4研究了2-氧代戊二酸脱氢酶(OGDH)在肠道稳态中的作用。

4，OGDH在肠道稳态中的作用。

OGDH在肠道细胞命运中具有双重作用：在吸收性细胞谱系中维持能量代谢和生物合成需求，在分泌性细胞谱系中通过增加α-酮戊二酸(αKG)水平促进细胞分化。通过遗传修饰的小鼠模型和类器官实验，研究发现OGDH的抑制或αKG的补充可以显著影响肠道细胞的增殖、分化和存活。这些结果表明，OGDH的调节对于维持肠道稳态至关重要。

图5探讨了代谢干预在治疗溃疡性结肠炎中的潜在应用。

5，代谢干预治疗溃疡性结肠炎。

研究发现，通过调节肠道细胞的代谢状态，特别是增加α-酮戊二酸(αKG)的水平，可以促进分泌性细胞的分化和肠道组织的修复。通过遗传修饰的小鼠模型和类器官实验，研究揭示了2-氧代戊二酸脱氢酶(OGDH)在肠道细胞命运中的双重作用。OGDH的抑制或αKG的补充可以显著影响肠道细胞的增殖、分化和存活。这些发现为再生医学中的靶向治疗提供了新的见解。

全文总结

本研究系统地揭示了TCA循环酶OGDH在肠道谱系分化中的双重调控作用，为理解代谢如何指导细胞命运提供了重要见解。研究发现OGDH依赖性具有谱系特异性：在吸收性谱系中，OGDH由HNF4转录因子上调以维持肠细胞的生物能量和生物合成需求;在分泌性谱系中，OGDH下调导致αKG水平增加，通过激活αKG依赖性双加氧酶促进分泌细胞分化。这一发现挑战了传统认为代谢酶是"看家基因"的观念，证明了代谢酶表达的动态和谱系特异性调节。在临床转化方面，研究证明在结肠炎小鼠模型中，抑制OGDH或补充αKG能够逆转分泌细胞分化和成熟的障碍，促进组织愈合。这为开发针对炎症性肠病等以分泌细胞缺陷为特征的疾病的代谢干预策略提供了理论基础。αKG补充或部分OGDH抑制可能成为恢复组织稳态和修复的有前景途径，为再生医学中的靶向治疗提供了新思路。