神经类器官的生物电子界面与传感器：技术进展、应用及展望

神经类器官作为体外模拟人类神经系统结构与功能的 3D 模型，有效弥补了动物模型的物种差异及 2D 细胞模型的结构简化缺陷，在神经发育、疾病建模(如阿尔茨海默病、帕金森病)、药物筛选等领域具有不可替代的价值。然而，传统监测技术(如荧光成像、电镜)存在显著局限：仅能捕捉静态结构或终点指标，无法实现长期动态监测;且难以同步获取电生理活动、代谢变化等功能性数据。此外，神经类器官的 3D 立体结构与动态生长特性，使传统平面电极等工具难以适配，导致深层细胞信号丢失、长期稳定性差。为突破这些瓶颈，生物电子界面与传感器技术应运而生，通过微型化、柔性化、3D 适配设计，实现对神经类器官电生理、代谢、分子标志物的实时、高时空分辨率监测，成为解锁神经类器官功能研究的关键工具。

来自浙江大学传感器国家专业实验室、生物医学工程系的团队在《Microsystems & Nanoengineering》上发表题为Bioelectronic Interfaces and Sensors for Neural Organoids的综述研究。核心内容如下：

(1)神经类器官的主要类型与诱导特征

脑类器官：分为无导向诱导(如 Lancaster 法，依赖 iPSC/ESC 自组装，形成含脑室区、皮质板的脑类器官，直径可达 4mm)与导向诱导(添加特定因子如 WNT、FGF8，生成前脑、中脑、海马等区域特异性类器官)，可模拟早期脑发育及神经退行性疾病病理(如 AD 的 Aβ 沉积)。

脊髓类器官：通过抑制 SMAD 通路、调控 RA/WNT/FGF 信号，诱导神经中胚层祖细胞(NMPs)分化，形成具有背腹轴和头尾轴的管状结构，用于肌萎缩侧索硬化(ALS)、脊髓性肌萎缩(SMA)等疾病建模。

视网膜类器官：模拟视网膜发育轨迹，添加 BMP4、DKK1 等因子，生成含感光细胞、视网膜神经节细胞(RGCs)的层状结构，可用于视网膜退行性疾病研究及移植治疗。

内耳类器官：通过调控 SHH/WNT 通路及 TGF/FGF/BMP 因子，诱导耳基板分化为含毛细胞、支持细胞的感觉上皮，为听力损伤修复提供模型。

嗅觉类器官：基于嗅觉上皮基底细胞的再生能力，在 Matrigel 中调控 WNT/Notch 通路生成，可用于嗅觉功能障碍及 AD 早期诊断研究。

(2)生物电子界面与传感器的技术分类及应用

多电极阵列(MEA)

平面 MEA：基于硅 / 玻璃基底，结合 CMOS 技术实现高通道密度(如 26,400 电极)，用于记录神经类器官表面电活动(如脑类器官的 θ 波、神经元同步爆发)，但检测深度限于 100μm，需切片处理。

3D MEA：

微针电极：通过 3D 打印或光刻制造，如液态金属微针、气溶胶喷射打印 μ 针，可穿透类器官表层(数百微米)，提升信号耦合效率，实现深层电生理监测(如视网膜类器官 RGCs 活性)。

柔性 / 可拉伸界面：采用 SU-8、聚酰亚胺、SEBS 等材料，设计自卷曲壳状、网格状结构，适配类器官 3D 形态与生长需求，实现长期监测(如脑类器官 120 天电活动记录)。

阻抗传感器：基于细胞 - 基底阻抗 sensing(ECIS)，通过垂直电极阵列或微槽阻抗芯片，非标记监测类器官增殖、代谢及药物响应(如 AD 模型嗅觉类器官的异常生长)，解决 3D 类器官与平面电极的黏附问题。

电化学传感器：通过分子印迹聚合物、碳纳米管等修饰，检测神经递质(多巴胺、5 - 羟色胺、谷氨酸)及疾病标志物(如 PD 的 α- 突触核蛋白)，检测限达纳摩尔级，适用于类器官功能评估与药物筛选。

多模态传感器：整合光学成像(荧光、双光子)与电生理 / 电化学检测，如透明石墨烯电极同步监测血管整合与电活动，或双模态微电极同时记录电信号与神经递质释放，实现类器官功能的多维度解析。

关键结果

图 1：神经类器官的建模、监测与应用框架

该图概括神经类器官的核心价值链：左侧展示脑、脊髓、视网膜等主要类器官类型，通过特定因子诱导模拟体内发育;中间呈现监测技术(电生理传感器、柔性界面、阻抗传感器等)，实现结构 - 功能同步评估;右侧明确应用场景(神经发育建模、疾病模拟、药物筛选、再生医学)，直观体现 “建模 - 监测 - 应用” 的完整研究体系，强调生物电子界面在连接类器官模型与功能解析中的核心作用。

图 2：神经类器官的诱导流程

该图以流程图形式展示不同神经类器官的诱导共性与特异性：均以 iPSC/ESC 或原代细胞为起始，先形成拟胚体(EBs)，再通过调控关键信号通路(如双 SMAD 抑制、WNT/RA 激活)定向分化 —— 脑类器官依赖自组装或区域特异性因子，脊髓类器官需诱导 NMPs 轴向延伸，视网膜 / 内耳 / 嗅觉类器官则通过 BMP、FGF 等因子调控细胞命运，明确各类类器官诱导的关键差异与技术要点。

图 3：平面 MEA 监测神经类器官电活动

该图展示平面 MEA 的应用场景与结果：(A-B)脑类器官置于 64 通道 MEA 上，记录自发电活动;(C)时间序列显示脑类器官从 34 天到 161 天，电活动复杂度逐步提升(如 spike 频率增加、同步网络形成)，类似人类婴儿 EEG 波形;(D-E)大尺寸脑类器官需包埋于琼脂糖切片(500μm)后适配 MEA，虽解决检测深度问题但造成结构损伤，凸显平面 MEA 的 3D 适配局限，为后续 3D MEA 研发提供依据。

图 4：微针电极的结构与应用

该图呈现典型微针电极的设计与功能：(A-C)悬臂式微针通过牺牲层蚀刻制备，针尖突出基板数百微米，可穿刺脑类器官形成紧密界面，减少细胞 - 电极间隙(传统平面 MEA 间隙约 150nm);(D-E)气动控制 3D 打印液态金属微针，可根据视网膜类器官高度调整针尖长度，精准监测不同层感光细胞活性;(F-K)磁控重塑液态金属 MEA 及气溶胶喷射打印 μ 针阵列，实现脑类器官多位点记录，证明微针电极在深层信号获取与结构适配性上的优势。

图 5：柔性界面与支架

该图展示柔性 MEA 的创新设计：(A)垂直电极柔性 MEA 通过光刻制备，适配类器官表面弧度，提升接触面积;(B-C)自卷曲壳状 MEA 利用层间应力形成 “帽状” 结构，包裹球形类器官并实现光学透明成像;(D-E)可调折叠壳状 MEA 通过光刻参数调控，适配 400-600μm 不同尺寸脑类器官;(F-I)网状支架 MEA 使类器官悬浮培养，避免机械约束，支持长期生长与电活动监测(如类器官间神经连接形成)，体现柔性材料在生物相容性与动态适配性上的突破。

图 6：可拉伸网格 MEA

该图聚焦可拉伸技术的应用：(A-B)SEBS 基底网格 MEA 可承受 50% 拉伸 / 压缩应变，适配类器官体积膨胀;(C-D)GaIn 合金 / TPU 复合 MEA 拉伸率达 500%，随悬浮类器官自由变形;(E-F)剪纸(Kirigami)结构 MEA 从 2D 螺旋图案自组装为 3D 篮状，包裹类器官实现 120 天稳定记录;(G-I)组织样网状纳米电子器件，在类器官形成过程中嵌入，实现单细胞级电生理监测(毫秒级时空分辨率)，证明可拉伸技术在长期、深层监测中的核心价值。

图 7：阻抗传感器

该图展示阻抗传感器的设计与应用：(A)垂直阻抗电极阵列将 3D 细胞 / 类器官夹于金电极间，监测药物扩散下的细胞存活时空差异;(B)微槽阻抗芯片(MGIS)通过硅基微结构，实现 3D 细胞的多维度阻抗检测;(C)ECIS 系统整合实时成像与阻抗检测，同步监测 AD 模型嗅觉类器官的形态异常与生理功能变化，体现阻抗技术非标记、动态监测的优势。

图 8：电化学传感器

该图呈现电化学传感器的检测原理与应用：(A)肽印迹 PEDOT-OH 纳米管传感器，通过模板肽识别 PD 模型脑类器官分泌的 α- 突触核蛋白，检测限达 4.0pM;(B)MPA 自组装单层修饰电极，通过循环伏安法检测中脑类器官释放的多巴胺，结合 “发生器 - 收集器” 电极设计提升灵敏度;此外，单壁碳纳米管传感器可区分多巴胺与 5 - 羟色胺(纳摩尔级)，证明电化学技术在神经递质与标志物精准检测中的作用。

全文总结

本综述系统梳理了神经类器官与生物电子界面的前沿进展，核心贡献体现在三方面：一是全面总结脑、脊髓、视网膜等五类神经类器官的诱导策略与功能特性，明确各类模型的研究价值与应用场景;二是详细分类生物电子界面技术(MEA、阻抗、电化学、多模态)，剖析不同技术的原理、优势及适配场景(如微针电极解决深层监测，柔性网格适配长期生长);三是指出当前领域关键方向 —— 通过材料创新(如可降解 / 组织样材料)提升长期生物相容性，结合闭环调控系统(刺激 - 监测一体化)实现神经活动精准调控，推动类器官技术向临床转化(如个性化药物筛选、移植功能评估)。