任传利团队利用胃癌类器官研究肿瘤免疫逃逸和药物筛选

胃癌是全球第五大常见癌症，发病率和死亡率均居高不下。2022年，全球新发胃癌病例超96万，死亡近66万例。其显著的异质性和动态演变的肿瘤微环境给治疗带来巨大挑战。尽管化疗等治疗手段有所进步，但总生存期改善有限。传统化疗采用“一刀切”策略，忽视个体差异。靶向治疗和免疫治疗虽已出现，但个体反应异质性明显，限制了晚期胃癌患者的生存期。精准医疗虽有进展，但缺乏能准确模拟体内微环境的临床前模型，难以精准预测治疗效果。

2025年4月26日，任传利团队发表在Molecular Cancer上题为The application of organoids in investigating immune evasion in the microenvironment of gastric cancer and screening novel drug candidates的文章综述了胃癌类器官在肿瘤免疫逃逸机制研究和新型药物筛选中的应用。胃癌类器官能够模拟肿瘤微环境，保留原发肿瘤的遗传和异质性特征，为精准治疗提供了有力工具。研究重点在于利用类器官技术探索肿瘤免疫逃逸机制，揭示肿瘤细胞如何通过伪装、胁迫和细胞保护等策略逃避免疫系统攻击。同时，类器官模型还被用于高通量药物筛选，评估化疗、靶向治疗和免疫治疗的疗效，为个性化治疗方案提供依据。

图示描述

1，类器官的发展历程与构建方法。2009年，Clever团队通过将Lgr5+干细胞嵌入富含层粘连蛋白的基底膜提取物中并补充生长因子如R-spondin、Noggin和表皮生长因子(EGF)成功开发了肠道类器官。这导致了自组织隐窝-绒毛样上皮结构的发展，为类器官技术奠定了基础。随后，实验室改进了细胞分离和生长因子方法，成功从各种正常和肿瘤组织中创建类器官，包括脑、胃、食管、肺、肝、胰腺、肾脏、唾液腺、卵巢、输卵管、乳腺、结肠和前列腺等。然而，这种方法只构建了上皮类器官，不包括基质组分。目前用于构建类器官的主要方法包括基于支架的Matrigel方法、气-液界面培养、微流控芯片和芯片上类器官。基于支架的Matrigel方法涉及酶消化活检标本以收集胃腺体或癌细胞，将分离的细胞与Matrigel混合，然后补充含有各种生长因子的培养基。气-液界面方法允许上皮细胞与基质细胞共同培养，使用Boyden小室，其中含有底部多孔膜层。组织片段与胶原Matrigel混合放入小室中，然后在周围培养皿中添加富含营养物质和生长因子的培养基。气-液界面方法的一个关键优势是包含基质细胞，以及延长肿瘤微环境持续时间的能力。

2，类器官在肿瘤免疫逃逸研究中的应用。免疫疗法是一种利用体内固有防御机制对抗疾病(特别是癌症)的治疗方法。与传统治疗方法不同，肿瘤免疫疗法不直接攻击癌细胞，而是通过激活或增强免疫系统特异性清除肿瘤病灶。通过刺激T细胞、B细胞、NK细胞和其他免疫成分的活性，克服肿瘤免疫逃逸，重新唤醒免疫细胞。免疫疗法的焦点不限于癌细胞，而是整个系统免疫系统和肿瘤微环境。肿瘤微环境是由肿瘤细胞分泌的各种细胞因子、趋化因子和其他因素组成的复杂环境，主要的细胞成分包括肿瘤基质细胞、成纤维细胞、内皮细胞以及先天性和适应性免疫细胞。在肿瘤免疫研究中，传统依赖二维细胞系和人源化动物模型往往产生不理想的结果。而体外三维模型的出现有助于解决这一局限性。目前常用的免疫功能类器官模型包括共培养系统、气-液界面技术、微流控芯片平台和微类器官球。这些免疫模型类器官能够在一定程度上模拟肿瘤-免疫相互作用，改进药物测试和机制研究，促进癌症研究和治疗开发。

3，胃癌类器官与细胞内细菌的相互作用。微生物组是人体不可分割的一部分，对癌症风险、临床病理、治疗反应和肿瘤预后有重大影响。研究表明，微生物组与各种癌症的进展有很强的相关性，包括结直肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌和胃癌。肿瘤内部，缺氧和坏死往往会形成一种有利于细菌生长的慢性免疫抑制微环境。因此，研究人员已越来越多地在实体肿瘤内检测到细菌，研究重点转向了解细胞内细菌与肿瘤进展之间的联系。幽门螺杆菌感染是胃癌中最常见的细菌感染。幽门螺杆菌通过产生如中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)等毒力因子，激活中性粒细胞产生活性氧(ROS)并增强中性粒细胞对胃上皮细胞的黏附，促进胃黏膜损伤。此外，研究还发现胃癌患者胃部存在微生物失调，具有独特的细菌谱系和优势细菌种群。研究表明，与正常组织相比，富集于胃癌组织中的梭状芽胞杆菌与较差的预后和弥漫性胃癌患者较短的总生存期相关。另外，研究还发现胃癌中白色念珠菌增加，可能通过减少胃内真菌多样性和丰度促进胃癌发展;鹑鸡肠球菌富集于胃癌患者的胃黏膜中，其表面蛋白TMPC与胃上皮细胞上的Annexin A2(ANXA2)受体相互作用，促进细菌黏附和定植，激活丝裂原活化蛋白激酶信号通路，促进细胞增殖并抑制细胞凋亡，从而促进肿瘤发生。

4，胃癌类器官在肿瘤药物开发中的应用。患者来源的类器官(PDOs)在预测胃癌的药物敏感性和临床反应方面显示出显著潜力。它们能够可靠地评估对化疗和靶向治疗的反应，结合快速建立和周转时间，使它们成为临床应用的理想选择。近期，美国FDA正式认可了类器官在药物筛选和敏感性测试中的实用性，标志着从传统动物模型向基于类器官的实验转变，凸显了类器官模型在临床前研究中的有效性和可靠性。来自转移性胃肠道癌患者的PDOs可以指导临床治疗。通过比较PDOs在体外、小鼠原位异种移植模型和临床试验中患者的药物反应，研究人员证明了在预测靶向和化疗药物反应方面的灵敏度为100%，特异性为93%，阳性预测值为88%，阴性预测值为100%。例如，Yu团队成功从原发性胃肿瘤和淋巴结转移灶开发了稳定的类器官系，这些类器官显示出与源组织一致的药物反应特征，准确预测肿瘤细胞对特定化疗药物的敏感性。对于局部晚期胃癌患者，PDOs提供了一种宝贵的工具来优化药物选择，个性化新辅助方案，改善治疗结果。传统抗肿瘤药物筛选依赖于传统肿瘤细胞培养和PDTX模型。然而，这些模型在复制体内条件方面存在显著局限性，突显了对更多人源相关系统的迫切需求，以降低药物开发的高成本。PDOs保留了其原始组织的遗传和病理特征，代表了一种有前途的替代方案。PDOs能够进行患者特异性体外药物测试，潜在增加成功率，缩短开发时间并降低整体研究成本。例如，Yan和同事建立了一个胃癌类器官生物库，包含来自34名胃癌患者的原发肿瘤、淋巴结转移和非肿瘤类器官，该生物库几乎涵盖了所有已知的胃癌分子亚型。验证研究证实，长期培养的类器官的形态、转录组谱和基因组特征与体内肿瘤非常相似。

全文总结

胃癌类器官作为精准医疗和药物研发的重要工具，能够保留原始肿瘤的形态、突变景观和基因谱，涵盖遗传、表观遗传及药理学异质性。其在预测药物敏感性、高通量筛选、新药开发及肿瘤机制研究中发挥关键作用，助力个性化癌症治疗，改善治疗结果。然而，其广泛应用面临高成本、成功率不稳定、缺乏标准化协议、药物敏感性标准不明确及微环境模拟局限性等挑战。持续研究和改进是克服这些障碍的关键，以提升类器官在胃癌治疗中的可行性和影响力。