STEAP3通过调控铁代谢缓解缺血再灌注相关的肺损伤

缺血再灌注损伤(I/RI)是临床常见并发症，尤其在肢体缺血(如血管手术或止血带使用)后易引发远程肺损伤，导致高死亡率。最新研究发现，铁代谢紊乱是加剧肺损伤的关键因素，而铁代谢调控蛋白STEAP3可能成为潜在治疗靶点。本文将解读复旦大学团队的最新研究，揭示STEAP3如何通过调控铁代谢和炎症通路缓解肺损伤。

研究背景

缺血再灌注损伤(I/RI)是临床常见并发症，尤其在肢体缺血(如血管手术或止血带使用)后易引发远程肺损伤，导致高死亡率。传统观点认为氧化应激是主因，但铁代谢异常的作用未被充分探索。铁超载可引发铁死亡(ferroptosis)，加剧炎症和纤维化，而铁代谢调控蛋白STEAP3可能成为潜在治疗靶点。然而，STEAP3在LIRI肺损伤中的具体机制尚不明确，因此复旦大学团队通过动物和细胞实验，探究STEAP3是否通过调控铁代谢缓解肺损伤。

实验方法与关键发现

1. 动物模型构建

LIRI小鼠模型：通过止血带阻断小鼠下肢血流4小时，再灌注24小时，模拟临床缺血再灌注(图1A)。

肺损伤评估：

水肿：LIRI组肺湿/干重比显著升高(图1B)。

炎症：血清IL-1β和IL-6水平升高(图1C)，肺泡塌陷和巨噬细胞浸润(图1D)。

图1 A-D

2. 铁代谢异常的证据

铁超载：普鲁士蓝染色显示LIRI组肺组织游离铁增加1.5倍(图2A)，铁蛋白(ferritin)表达上调(图2B)。

基因表达：铁相关基因(Fth1、Ftl1、Hmox1)上调，而STEAP3显著下调(图1I-J)。

图1 I-J

图2 A-B

3. 分子机制解析

转录组分析：

差异基因富集于铁死亡和炎症通路(图1G-H)。

NF-κB和TGF-β1/SMAD通路被激活(图3F-G)。

图1 G-H

图3 F-G

细胞实验：

内皮细胞(HUVEC)缺氧/复氧(H/R)模型：H/R后STEAP3表达降低，铁超载和ROS增加(图3E)，促炎因子(IL-1β、TGF-β1)升高(图3A)。

图3E

图3A

STEAP3过表达：逆转铁积累，抑制NF-κB和TGF-β/SMAD通路(图4F-G)。

图4 F-G

4. 单细胞测序验证

肺内皮细胞中，STEAP3在LIRI后表达降低，而铁代谢和炎症基因上调(图5E-G)。

研究结论

该研究发现，LIRI导致肺内皮细胞铁超载和STEAP3下调，激活炎症(NF-κB)和纤维化(TGF-β/SMAD)通路，进而加剧肺损伤。STEAP3过表达可减少铁积累，抑制炎症和纤维化信号，缓解肺损伤。这一发现为靶向STEAP3或铁代谢治疗缺血再灌注肺损伤提供了新思路，未来可进一步探索STEAP3在其他器官缺血再灌注损伤中的作用。