脑类器官和组装体—从疾病建模到药物发现

脑类器官是从人类胚胎干细胞、诱导多能干细胞或原代器官衍生的自组织三维聚集体，其细胞类型和细胞结构与发育中的人脑相似。近年来，脑类器官技术在神经科学研究中发挥着越来越重要的作用，为理解人类大脑发育、功能和疾病提供了前所未有的机会。与传统的二维细胞培养相比，脑类器官不仅能在细胞水平上复制人脑特征，还能模拟整体组织结构和发育路径，为研究人类大脑发育、功能和疾病提供了独特的平台。

2025年6月4日，发表在Cells上题为Brain Organoids and Assembloids-From Disease Modeling to Drug Discovery的综述旨在总结脑类器官生成中使用的主要干细胞类型、区域特异性脑类器官的特征、功能分析方法，以及脑类器官在神经发育疾病、神经退行性疾病和儿童脑肿瘤建模中的应用，同时探讨类器官、组装体和肿瘤类器官在癌症神经科学中的应用前景。

脑类器官可分为大脑类器官(也称为全脑类器官或无引导神经类器官)和区域特异性类器官(如前脑、中脑、后脑类器官)。大脑类器官通过无引导或最小引导技术生成，依赖于hPSC聚集体的自组织发育和内在分化能力。而区域特异性类器官则使用引导方法，通过添加外部模式因子来促进hPSCs分化为特定谱系。此外，组装体技术通过融合来自特定大脑区域的类器官，能够复制不同区域和细胞之间的相互作用以及神经回路的发育，为研究复杂的神经发育、神经精神和神经退行性疾病提供了更加精确的模型。

研究结果

1，脑类器官的分类与构建。

图1展示了脑类器官的分类及其构建方法。

脑类器官主要分为两大类：全脑或大脑类器官(也称为未引导的神经类器官)和区域特异性类器官(或称为区域化神经类器官)。全脑类器官通过未引导或最小引导的技术生成，依赖于人多能干细胞(hPSCs)聚集体的自我组织和内在分化能力。而区域特异性类器官，如前脑、中脑和后脑类器官，则通过添加外部模式化因子，引导hPSCs分化为特定谱系来形成。图中还展示了类器官可以与其他类器官、额外细胞类型或不同来源的hPSCs组合成装配体，以构建更复杂、功能更完善的脑结构。此外，还提到了类器官芯片技术，该技术结合了生物工程和微流体技术，以增强细胞架构和长期类器官培养。肿瘤类器官作为脑类器官的一个特殊分支，能够模拟脑肿瘤，并在药物发现中发挥重要作用。

2，脑类器官与装配体的研究方法。

图2概述了研究脑类器官和装配体的常用方法，强调了可重复性、可靠性和转化应用性的重要性。

图中展示了多种技术手段，包括标准的免疫组织化学标记用于识别细胞类型，qPCR用于评估基因表达和确定细胞类型组成。近年来，单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术的引入，显著提高了对脑类器官中细胞类型多样性的认识。电生理学是分析神经细胞和组织功能的主要方法，通过膜片钳技术和钙成像技术，可以监测神经元活动。微电极阵列(MEAs)结合了膜片钳技术的高时间精度和钙成像的广泛网络视角，成为研究脑类器官中神经回路连接性的有力工具。此外，全光遗传学电生理学技术提供了高时空分辨率的神经活动操纵和记录手段。这些方法共同构成了研究脑类器官和装配体的强大工具箱，推动了神经科学领域的发展。

全文总结

本文综述了脑类器官(Brain Organoids)及其装配体(Assembloids)在疾病建模与药物发现中的应用。文章首先介绍了脑类器官的生成方法，包括使用人多能干细胞(hPSCs)通过自组织形成全脑或区域特异性类器官。随后，详细阐述了脑类器官在建模神经发育障碍、神经退行性疾病及脑癌中的潜力，如利用患者来源的iPSCs生成特定疾病的类器官模型。文章还探讨了装配体的概念，即通过融合不同脑区的类器官来模拟复杂的神经回路和交互作用，为研究神经精神疾病提供了新平台。此外，介绍了脑类器官在药物筛选中的应用，包括高通量筛选技术的进步如何提高药物发现的效率。最后，讨论了当前面临的挑战，如遗传多样性缺乏、标准化和质量控制问题，并展望了未来发展方向，强调了个性化医疗和复杂疾病模型的重要性。