肾细胞关键蛋白 PDIA6 缺失引发内质网应激与铁死亡连锁反应

肾脏作为人体的 “过滤器”，其细胞功能的正常维系至关重要。近期一项发表在《BMB Reports》的研究揭示了一个令人惊讶的机制：当肾脏细胞中的 PDIA6 蛋白减少时，不仅会导致初级纤毛这一关键 “信号天线” 失灵，还会让细胞陷入内质网应激与铁死亡的双重困境。这一发现为多囊肾病、肾单位肾痨等纤毛病的治疗开辟了全新思路，或许未来我们能通过调控 PDIA6 来守护肾脏健康。

韩国庆北国立大学的研究团队发现，PDIA6 蛋白的缺失会显著损害肾脏细胞的初级纤毛生成，同时加剧内质网应激反应，使细胞对铁死亡(一种铁依赖的程序性细胞死亡)更加敏感。实验表明，抑制内质网应激或铁死亡可逆转纤毛异常，而 PDIA6 缺失的小鼠模型也表现出肾脏结构异常与铁沉积。该研究首次揭示了 PDIA6 在纤毛形成与铁死亡调控中的关键作用，为纤毛病相关肾脏疾病的治疗提供了潜在靶点。

研究背景

初级纤毛作为肾脏细胞感知外界信号的 “天线”，其结构与功能异常会导致多囊肾病、肾单位肾痨等纤毛病，但相关机制尚未完全明确。铁死亡是一种铁依赖的脂质过氧化驱动的细胞死亡方式，与内质网应激存在复杂关联。PDIA6 作为内质网中的蛋白二硫键异构酶，虽已知参与蛋白质折叠调控，但其在纤毛生成及铁死亡中的作用一直未被阐明。本研究聚焦 PDIA6 缺失如何通过内质网应激影响初级纤毛生成，并揭示其与铁死亡敏感性增强的内在联系，为纤毛病治疗提供新方向。

实验结果

Figure 1：PDIA6 缺失导致肾细胞纤毛损伤并增强铁死亡敏感性

通过 siRNA 敲低 HK-2 细胞的 PDIA6 后，免疫染色显示初级纤毛数量及长度显著减少，同时铁死亡相关蛋白 FTH1 和 GPX4 表达下调，TFR 表达上调，细胞内活性氧(ROS)水平、脂质过氧化产物(如 4-HNE)及铁离子(Fe²⁺)浓度均显著升高。使用铁死亡抑制剂 Fer-1 可阻断脂质过氧化产物生成，表明 PDIA6 缺失通过破坏抗氧化防御与铁代谢平衡，使细胞对铁死亡更敏感。

Figure 2：抑制铁死亡可逆转 PDIA6 缺失所致的纤毛异常

在 PDIA6 敲低的 HK-2 细胞中，使用铁死亡抑制剂 Fer-1 或 Lip-1 处理 24 小时后，纤毛数量和长度恢复至接近正常水平，纤毛相关信号蛋白 Gli2 和 CTNNB1 的表达也显著回升。这证实铁死亡是 PDIA6 缺失导致纤毛损伤的关键中介因素，阻断铁死亡可有效修复纤毛结构与功能。

Figure 3：缓解内质网应激可恢复 PDIA6 缺失细胞的纤毛生成

内质网应激抑制剂 TUDCA 处理后，PDIA6 敲低细胞的内质网应激标志物 HSPA5 和 DDIT3 表达降低，同时纤毛数量和长度显著恢复。该结果表明 PDIA6 缺失通过诱发内质网应激抑制纤毛生成，而减轻内质网应激可重新激活纤毛组装程序，揭示了内质网应激与纤毛生成的直接关联。

Figure 4：PDIA6 缺失小鼠模型验证肾脏纤毛异常与铁死亡病理

利用 CRISPR/Cas9 构建的 Pdia6 杂合敲除小鼠中，肾脏组织表现为 TFR 蛋白升高、GPX4 蛋白降低，初级纤毛数量减少且长度缩短。病理染色显示肾小球出现类似硬化的异常改变，铁染色证实肾小管存在铁沉积，而注射铁死亡抑制剂 Fer-1 可显著减轻肾脏铁沉积和病理损伤。该动物模型验证了 PDIA6 缺失在体内可导致纤毛病与铁死亡相关肾脏损伤，为临床转化提供了实验依据。

实验结论

研究证实，PDIA6 缺失会损害肾脏细胞初级纤毛的生成，同时加剧内质网应激，使细胞对铁死亡更为敏感。机制上，PDIA6 缺失通过下调抗铁死亡蛋白 FTH1 和 GPX4、上调促铁死亡蛋白 TFR，促进活性氧积累和脂质过氧化，最终诱发铁死亡;而抑制内质网应激(如 TUDCA)或铁死亡(如 Fer-1)可逆转纤毛异常。此外，PDIA6 杂合敲除小鼠模型表现出肾脏纤毛减少、铁沉积及肾小球病理改变，进一步验证了 PDIA6 在调控纤毛生成与铁死亡中的关键作用，为相关肾脏疾病的干预提供了双重靶点策略。