结直肠癌化疗敏感性的显著异质性及其与HER2状态的潜在关联

结直肠癌(CRC)作为全球常见的恶性肿瘤之一，其标准化疗方案的临床反应在患者间存在显著的个体差异性，这一现象凸显了缺乏可靠预测性生物标志物来指导个体化治疗的临床困境。传统的体外细胞系模型在保持肿瘤原有的组织病理学特征和遗传特性方面存在局限性，难以准确反映患者肿瘤的真实生物学行为。患者来源肿瘤类器官(PDTOs)作为一种新兴的先进临床前模型，能够有效保持原始肿瘤的关键组织病理学和遗传特征，为评估个体药物敏感性提供了宝贵的研究平台。

人表皮生长因子受体2(HER2)作为结直肠癌中广泛认可的有效靶向治疗靶点，其在常规化疗背景下的作用机制仍有待深入研究。尽管在细胞水平上已有研究表明HER2阳性与某些化疗药物(如5-氟尿嘧啶和奥沙利铂)的耐药性存在关联，但在人群水平上，尚无确凿报告证明HER2状态能显著调节化疗结果。这种细胞水平与临床水平研究结果之间的差异，提示HER2表达状态与结直肠癌化疗敏感性之间的关系具有复杂性和情境依赖性特征。因此，利用生物学特性介于体内患者肿瘤和传统体外细胞系之间的PDTOs模型系统，深入探讨HER2状态与常用化疗药物敏感性之间的多层面关系，对于阐明HER2在结直肠癌化疗中的作用具有重要科学价值。

近期，江油市第二人民医院陈芳发布在Frontiers in pharmacology期刊，题为Patient-derived organoids reveal marked heterogeneity in chemosensitivity profiles of colorectal cancer and a potential association with HER2 status的研究旨在利用患者源性肿瘤类器官(PDTOs)评估结直肠癌(CRC)标准一线化疗方案的敏感性和异质性。

研究结果

1，类器官建立与表型验证

研究团队从16例结直肠癌肿瘤组织样本中成功建立了15个PDTOs，建立成功率达93.75%。队列包括6例男性和9例女性患者，年龄范围为51-80岁，其中7例为II期、8例为III期腺癌。免疫组织化学分析显示所有样本均为错配修复功能完善(pMMR)状态，表达MLH1(+)、MSH2(+)、MSH6(+)和PMS2(+)。HER2状态分析显示10例为阴性(评分0)，5例为弱阳性(评分1+)。通过H&E染色和免疫组织化学标记物(CK7、CK20、Epcam)的比较分析，确认了PDTOs与其相应亲本组织之间具有良好的组织病理学一致性，验证了类器官模型的可靠性。

2，化疗药物敏感性异质性分析

药物筛选实验揭示了不同PDTOs对测试药物反应的显著异质性。以抑制率>50%作为敏感性标准，各方案的敏感样本比例差异明显：FOLFIRI方案敏感率最高(60%)，其次为FOLFOX(40%)，CAPEOX和5-氟尿嘧啶均为26.7%，而西妥昔单抗单药的敏感率仅为6.7%。从平均抑制率来看，FOLFIRI表现最佳(平均抑制率约51%，标准差±23%)，FOLFOX次之(平均抑制率约41%，标准差±21%)，西妥昔单抗单药的抑制效果最低(平均抑制率约20%，标准差±17%)。值得注意的是，对于大多数患者，联合治疗方案的抑制率普遍高于单药治疗，但在个别样本中观察到5-氟尿嘧啶单药的抑制率显著高于联合治疗方案，提示个体化治疗策略的重要性。

3，HER2状态与化疗敏感性关联分析

通过Mann-Whitney U检验进行的分层分析显示，HER2状态与特定化疗方案的敏感性存在显著关联。对于FOLFOX、FOLFIRI和FOLFOX+西妥昔单抗联合方案，HER2(1+)状态与较低的抑制等级显著相关(P < 0.05)，提示HER2表达可能降低这些方案的疗效。具体而言，FOLFIRI方案的U值为7.5(P = 0.029)，FOLFOX方案的U值为2.5(P = 0.004)，FOLFOX+西妥昔单抗方案的U值为7.0(P = 0.024)。相比之下，对于CAPEOX、5-氟尿嘧啶单药和西妥昔单抗单药，虽然在HER2(1+)组中观察到疗效较差的趋势，但这种差异在研究样本量内未达到统计学显著性(P > 0.05)。

4，形态学变化观察

显微镜观察显示，PDTOs在药物处理后发生了显著的形态学变化。未处理的类器官呈现典型的薄壁囊性结构，而经过3天药物孵育后，敏感的类器官表现出明显的细胞活力下降、结构破坏和体积缩小等特征。不同药物处理组之间的形态学变化程度与相应的抑制率数据高度一致，进一步验证了药物敏感性测试结果的可靠性。这些形态学观察为PDTOs作为药物筛选平台的有效性提供了直观的视觉证据。

图: 药物治疗前后PDOTs的形态学变化

全文总结

本研究成功建立了结直肠癌PDTOs作为临床前药物筛选模型，为个体化治疗策略的制定提供了重要的技术平台。研究结果清晰地展示了结直肠癌患者对标准一线化疗方案敏感性的显著个体差异，强调了精准医学在结直肠癌治疗中的重要性。特别重要的是，研究发现HER2状态可能是影响结直肠癌对某些化疗方案敏感性的重要因素，这为临床治疗决策提供了新的生物标志物参考。尽管FOLFIRI在体外实验中表现出最高的反应率，但这与当前指南不推荐其用于II/III期CRC辅助治疗的临床实践存在差异，提示了体外化疗敏感性与体内长期疗效和毒性考量之间的复杂关系。研究结果为进一步开展基于HER2状态的化疗疗效分层分析以及深入的分子机制研究奠定了基础，有望为结直肠癌的个体化治疗优化提供科学依据。