肺细胞竟被病毒 "编程"？7F 型肺炎球菌的致命协同机制揭秘

简介

甲型流感病毒(IAV)感染后继发肺炎链球菌(S. pn.)感染是致死率极高的协同性并发症，IAV 可长期调控宿主抗菌反应并影响细菌侵袭性。肺泡 II 型上皮细胞(AECII)作为 IAV 复制的主要靶细胞，其在感染后的持续性变化及对不同 S. pn. 血清型的反应机制尚不明确。本研究通过小鼠模型解析了 IAV 感染后 AECII 的基因表达网络、表观遗传改变及血清型特异性反应，揭示了 AECII 在继发感染中的关键作用。

导读

IAV 感染后，肺组织对 S. pn. 的易感性可持续至病毒清除后，但其机制仍不清晰。本研究发现，IAV 感染可诱导 AECII 形成持续的表观遗传印记，增强其对 S. pn. 的干扰素应答，并通过基因共表达网络分析揭示了血清型特异性的转录调控模式。特别是 IAV 感染后再感染 S. pn. 7F 血清型可诱发过度炎症反应，而 AECII 的增殖程序在继发感染中被普遍抑制。这些发现为理解流感后细菌感染的协同机制提供了新视角，支持呼吸道上皮细胞存在 “训练免疫” 的概念。

研究背景

流感病毒感染后继发细菌性肺炎是导致死亡的重要原因，其中 S. pn. 是最常见的致病菌之一。IAV 可通过多种机制增强宿主对 S. pn. 的易感性，包括破坏上皮屏障、改变免疫微环境等，但这些效应在病毒清除后的持续机制尚不明确。AECII 作为肺泡上皮的重要组成细胞，不仅是 IAV 复制的主要场所，还参与免疫应答调控，但其在 IAV 感染后的长期变化及对不同 S. pn. 血清型的反应差异缺乏系统研究。此外，表观遗传调控在 AECII 记忆性免疫应答中的作用也有待阐明。

实验结果

图 1：IAV 感染对 S. pn. 易感性的血清型依赖性

内容：IAV 感染 14 天后，小鼠对 S. pn. 4 和 7F 血清型的气道细菌负荷和菌血症发生率显著升高，而 19F 血清型的细菌清除能力增强。7F 继发感染组的炎症因子(如 IFN-γ、TNF-α)水平显著高于其他组，提示 IAV 对 S. pn. 的易感性具有血清型特异性，7F 感染可诱发过度炎症反应。

图 2：AECII 基因共表达网络分析

内容：通过 ARACNE 算法构建的 AECII 转录网络显示，IAV 感染后 AECII 形成以 IRF7 和 STAT1 为枢纽的干扰素应答模块(M2)，继发 7F 感染可强烈激活该模块。此外，IAV 感染后 AECII 的增殖相关模块(M4)在继发感染中被普遍抑制，提示 IAV 诱导的 AECII 增殖程序在细菌感染时被阻断。

图 3：ATAC-seq 揭示 IAV 诱导的表观遗传印记

内容：IAV 感染 14 天后，AECII 染色质 accessibility 在 MHC II 类基因(如 H2-Q6、H2-Q7)和干扰素应答基因(如 IGTP、OAS3)启动子区域显著增加，伴随 JUN/AP-1 转录因子结合位点的开放。这些表观遗传改变与基因表达上调一致，支持 IAV 感染通过表观遗传机制维持 AECII 的记忆性应答。

图 4：IFN 信号通路的蛋白表达验证

内容：Western blot 显示，IAV 感染后 AECII 的 IRF7、STAT2 等干扰素信号蛋白表达升高，而 IFNGR2 受体表达上调，继发 7F 感染可进一步增强这些蛋白的磷酸化水平。这解释了 AECII 对干扰素应答的敏感性增强，为继发感染时的过度炎症提供了分子基础。

图 5：继发感染对 AECII 增殖的抑制作用

内容：IAV 感染后 AECII 的增殖标志物(如 MKI67)表达升高，但继发 S. pn. 感染后显著降低，且与 IFN-β 水平呈负相关。这表明 IAV 诱导的 AECII 修复程序在细菌感染时被 IFN 信号抑制，可能影响上皮修复并加剧炎症损伤。

研究结论

本研究证实，IAV 感染可使肺组织对 S. pn. 4 和 7F 血清型的易感性增强，但对 19F 血清型无显著影响，其中 7F 继发感染可诱发强烈的 I 型和 II 型干扰素反应。AECII 的基因共表达网络分析显示，IAV 感染后 AECII 形成以干扰素应答为核心的转录模块，继发 S. pn. 感染可特异性激活该模块并抑制 AECII 增殖程序。表观遗传分析表明，IAV 感染可诱导 AECII 染色质 accessibility 改变，涉及 MHC II 类基因和干扰素应答基因的启动子区域。这些结果表明，AECII 可保留 IAV 相关的表观遗传印记，在继发 S. pn. 感染时通过加速和强化干扰素应答，参与血清型特异性的炎症反应调控。