聚合物纳米与微米颗粒递送系统在生物膜治疗中的应用：从材料设计到临床潜力

Stine Egebro Birk 等团队在《Advanced Drug Delivery Reviews》(2021, DOI:10.1016/j.addr.2021.04.005)发表综述，系统阐述了基于聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物(PLGA)、壳聚糖(CS)和聚己内酯(PCL)的纳米 / 微米颗粒作为抗菌药物载体治疗生物膜感染的研究进展。通过分析材料特性、制备方法、药物释放机制及体内外效果，揭示了聚合物颗粒在提高局部药物浓度、减少耐药性、增强生物膜穿透性等方面的优势，并探讨了脂质 - 聚合物杂化颗粒、酶功能化修饰等创新策略，为解决生物膜相关感染的临床难题提供了新思路。

简介

生物膜是细菌形成的结构化群落，其 extracellular 基质(含多糖、蛋白质、eDNA 等)可保护细菌免受抗生素和宿主免疫攻击，导致感染持续且易复发。全球每年因生物膜感染导致约 70 万人死亡，预计 2050 年将增至 1000 万。传统游离抗生素存在靶向性差、易被降解、穿透生物膜能力弱等问题，而聚合物纳米 / 微米颗粒可通过包裹抗生素，实现控释、靶向递送及生物膜穿透，显著提升治疗效果。本文聚焦 PLGA、CS、PCL 三种主流聚合物，总结其在生物膜治疗中的设计原理、应用案例及未来方向。

研究背景

生物膜感染涉及多个器官(如耳、口腔、肺部、皮肤等)，常见致病菌包括铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌等(图 1)。细菌在生物膜中对抗生素的耐受性是游离药物治疗失败的核心原因，其机制包括基质屏障、代谢休眠及耐药基因传递。聚合物颗粒凭借可调节的尺寸、表面特性和降解速率，成为突破生物膜屏障的理想载体：PLGA 具有可调节的降解性，CS 因阳离子特性兼具抗菌和黏附功能，PCL 适合长效释放。三者的组合或功能化修饰(如酶、靶向配体)可进一步优化递送效率，为多场景生物膜感染提供解决方案。

实验结果

图 1：人体生物膜相关感染及主要致病菌示意图

该图展示了人体多个部位的生物膜相关感染及对应的代表性致病菌，包括耳部(中耳炎，肺炎链球菌等)、口腔(龋齿、牙周炎，链球菌属)、呼吸道(囊性纤维化、肺炎，铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌等)、胃肠道(胃肠炎，大肠杆菌等)、泌尿道(尿路感染，铜绿假单胞菌等)及皮肤(烧伤和伤口感染，金黄色葡萄球菌等)。图示直观呈现了生物膜感染的广泛分布和致病菌多样性，为针对性开发聚合物颗粒递送系统提供了临床背景。

图 2：游离抗生素与聚合物颗粒递送系统的优势对比示意图

该图通过 schematic 对比展示了游离抗生素与聚合物颗粒的递送差异：游离抗生素存在靶向性差、易被清除或酶解、生物膜穿透能力有限等问题;而聚合物颗粒(如 PLGA、壳聚糖、PCL)可保护抗生素免受降解，增强生物膜穿透性(如 PEG 修饰减少基质吸附)，并实现可控释放(爆发释放与持续释放结合)，从而提高局部药物浓度并降低全身副作用。

图 3：不同壳聚糖 - 三磷酸腺苷复合物对变形链球菌生物膜的抗菌效果

该图为 3D 生物膜重建图像(活 / 死染色，绿色为活菌，红色为受损细胞)，比较了不同壳聚糖(CS)- 三磷酸腺苷(TPP)复合物的抗菌活性：低分子量、高脱乙酰度的 CS-TPP 颗粒(A 组)对变形链球菌生物膜的损伤效果显著优于高分子量(B 组)或低脱乙酰度(C 组)颗粒，几乎可杀灭所有细菌细胞。结果证实壳聚糖的分子量和脱乙酰度是影响其抗生物膜活性的关键因素。

图 4：载多粘菌素的 PLGA 纳米颗粒嵌入乳糖微米颗粒(NEMs)的结构表征

该图分为两部分：(I)透射电镜(TEM)显示表面修饰 PVA 或壳聚糖的载多粘菌素 PLGA 纳米颗粒结构;(II)扫描电镜(SEM)和共聚焦激光扫描显微镜(CLSM)显示纳米颗粒嵌入乳糖微米颗粒形成的 NEMs 结构。NEMs 结合了微米颗粒的气溶胶化优势(适合肺部递送)和纳米颗粒的生物膜穿透能力，在铜绿假单胞菌感染模型中展现出比游离多粘菌素更持久的抗生物膜活性。

图 5：PEG-PLGA 颗粒对伯克霍尔德菌和铜绿假单胞菌生物膜的作用效果

该图通过共聚焦激光扫描显微镜(CLSM)和菌落计数(CFU)展示了 PEG-PLGA 颗粒的抗生物膜效果：(I-II)在人工痰液或 MHB 培养基中，载妥布霉素的 PEG-PLGA 纳米 / 微米颗粒对伯克霍尔德菌和铜绿假单胞菌生物膜的清除效果显著优于游离药物;(III)CFU 计数显示，低剂量(<0.77 mg/L)载药颗粒即可使生物膜细菌数减少 1-2 log₁₀。结果证实 PEG 修饰可增强颗粒的生物膜穿透性和抗菌效率。

图 6：脂质 - 聚合物杂化颗粒的黏液穿透性及抗菌活性

该图展示了脂质 - 聚合物杂化颗粒的优势：(A)结晶紫实验显示，载庆大霉素的磷脂 - 壳聚糖纳米颗粒(GPC NPs)对单核细胞增生李斯特菌和铜绿假单胞菌生物膜的抑制效果优于游离庆大霉素;(B)载环丙沙星的脂质核心纳米胶囊(LNC)的黏液穿透率显著高于游离药物，对铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌生物膜的抗菌活性更优。

图 7：DNase I 功能化的妥布霉素 - 壳聚糖 / 藻酸盐纳米颗粒对囊性纤维化痰液中铜绿假单胞菌的作用

该图通过活菌计数展示了酶功能化颗粒的效果：DNase I 修饰的载妥布霉素纳米颗粒在 4 份囊性纤维化患者痰液样本中，对铜绿假单胞菌的清除效果均优于游离妥布霉素或未修饰颗粒，证实 DNase I 可通过降解生物膜 eDNA 增强颗粒穿透性和抗菌活性。

图 8：载环丙沙星的 alcalase 功能化纳米凝胶降解生物膜基质的机制示意图

该图展示了酶功能化纳米凝胶的作用机制：alcalase(蛋白酶)可降解生物膜 extracellular 基质(EPS)的肽链和酯类成分，促进载环丙沙星纳米凝胶穿透生物膜并释放药物，最终使金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌等生物膜活菌数减少 3 log₁₀。

图 9：pH 触发释放系统的作用机制示意图

该图展示了 pH 响应型纳米颗粒的靶向释放机制：(A)PLGA-PLG-PEG 颗粒在生理 pH(7.4)时呈负电，避免非靶向结合;在生物膜酸性环境(pH 6.0)中电荷反转，结合细菌并释放万古霉素;(B)聚乙二醇 - 聚赖氨酸修饰的载阿奇霉素纳米颗粒在酸性条件下解体释放药物，在小鼠肺部感染模型中显著降低细菌负荷。

图 10：用于生物膜治疗的微型容器及长效给药装置设计

该图展示了两种创新装置：(A)不同形状的微型容器(圆柱形、立方体形等)在肠道黏液中的嵌入效果，立方体形因增强黏附性更利于局部给药;(B)带锚定结构的微型储库装置可提高黏液附着能力;(C)星形长效给药装置通过多臂设计实现胃部滞留和持续释药，适用于慢性感染治疗。

研究结论

聚合物纳米 / 微米颗粒通过优化材料特性和功能化修饰，显著提升了抗菌药物对生物膜的治疗效果，其核心优势包括：

控释能力：双相释放模式兼顾快速杀菌与长效抑制;

靶向穿透：表面修饰(PEG、酶)减少基质阻碍，提高深层递送;

多药协同：联合抗生素与生物膜降解酶，降低耐药风险。

当前研究仍存在挑战：体内模型与临床场景差异大、大规模生产工艺待优化。未来需聚焦 stimuli 响应释放(如细菌酶触发)、多物种生物膜模型及临床转化研究，推动聚合物递送系统从实验室走向临床。