长期服用情绪稳定剂为何引发腹泻？科学家揭示胆汁酸代谢失控新机制​

乙肝病毒(HBV)感染是全球主要公共卫生问题之一，有超过2.5亿人慢性感染HBV。而其中有超三分之一的人口集中在我国，人数接近1亿人。NTCP工具细胞，特别是外源表达NTCP的肝癌细胞系如HepG2-NTCP和Huh7-NTCP，因其易操作、短周期、重现性佳的特点，在乙肝病毒(HBV)研究中扮演着至关重要的角色。这些细胞模型能够有效模拟HBV的感染过程，为研究HBV的生命周期、宿主限制因子、病毒复制以及药物筛选提供了一个强大而便捷的体外平台。它们不仅有助于揭示HBV感染的分子机制，如DDX3作为宿主限制因子阻碍cccDNA转录，GPC5作为附着因子在感染入胞过程中的作用，还能通过直接与NTCP相互作用或下调NTCP表达来筛选和验证抗病毒药物的活性，例如环孢菌素A及其衍生物、雷帕霉素及其衍生物等。此外，这些工具细胞还促进了对HBV宿主特异性分子的发现，为发展支持HBV感染的小动物模型提供了可能，这对于乙肝相关研究和药物开发具有重大意义。

基本信息

英文标题：The mood stabilizers lithium and valproate disrupt hepatic and intestinal farnesoid X receptor signalling and increase bile synthesis in the rat

中文标题：情绪稳定剂锂和丙戊酸通过干扰肝肠FXR信号通路增加大鼠胆汁合成

发表期刊：《Experimental Physiology》

影响因子：2.6

作者单位：

1.APC Microbiome Ireland, University College Cork, Cork, Ireland

2.Department of Anatomy and Neuroscience, University College Cork, Cork, Ireland

3.School of Biochemistry and Cell Biology, University College Cork, Cork, Ireland

作者信息：Thomaz F.S. Bastiaanssen, Gerard M. Moloney, John F. Cryan

研究背景

锂(Lithium)和丙戊酸(Valproate)是临床常用的情绪稳定剂，但长期使用常因慢性腹泻等副作用导致患者停药。胆汁酸(Bile Acids, BAs)过量进入结肠是腹泻的关键诱因，但其机制尚不明确。本研究旨在探究这两种药物对胆汁酸代谢的影响，重点关注肝肠FXR(Farnesoid X Receptor)信号通路的调控作用。FXR是胆汁酸的主要核受体，通过负反馈调节胆汁合成，但其在药物作用下的响应机制未被阐明。

研究方法

研究采用Sprague-Dawley大鼠模型，分为锂组、丙戊酸组和对照组，连续给药4周后分析肝脏、血浆和粪便中的胆汁酸水平。通过质谱技术(LC-MS/MS)定量胆汁酸种类，结合肝脏和回肠组织的基因表达(qRT-PCR)及蛋白质组学(LC-MS/MS)分析关键酶(如Cyp7a1)和转运蛋白(如ASBT、NTCP)的变化。离体实验评估药物对肠道通透性和胆汁吸收的影响，使用尤斯灌流室(Ussing chamber)测量跨膜电阻(TEER)和短链电流(I_sc)。此外，通过16S rRNA测序和PICRUSt2预测肠道菌群的胆汁代谢功能。

实验结果

图1：药物处理组大鼠血浆胆汁酸水平升高及脂质代谢变化

解读：通过热图(Heatmap)和柱状图显示，锂和丙戊酸组血浆总胆汁酸水平较对照组升高7倍以上，其中初级胆汁酸(CA、CDCA、MCA)和次级胆汁酸(DCA、LCA)均显著增加。甘氨酸结合型胆汁酸比例上升，而牛磺酸水平下降，提示胆汁酸结合模式改变可能与牛磺酸耗竭相关。此外，丙戊酸组血浆胆固醇和甘油三酯水平降低，反映脂代谢紊乱。

图2：肝脏Cyp7a1和Cyp27a1表达上调及胆汁酸池变化

解读：蛋白质组学分析显示，锂和丙戊酸组肝脏Cyp7a1(胆汁酸合成限速酶)和Hmgcr(胆固醇合成酶)的蛋白表达显著升高。基因表达验证了Cyp7a1和Cyp27a1的上调趋势，但FXR基因未受影响。胆汁酸转运蛋白Bsep和Mrp3/4表达增加，而Ntcp(胆汁酸摄取蛋白)在锂组异常上调，提示肝细胞胆汁酸外排增强而摄取调控失衡。

图3：药物处理组粪便胆汁酸排泄增加与菌群代谢功能变化

解读：锂和丙戊酸组粪便总胆汁酸水平升高1.6-1.8倍，次级胆汁酸(DCA、LCA)增幅显著。菌群功能预测显示，两组肠道菌群的7α-羟基类固醇脱氢酶(7α-HSDH)活性增强，表明菌群通过次级胆汁酸代谢适应胆汁酸负荷增加。粪便中甘氨酸结合型胆汁酸比例与血浆一致，但总排泄比例下降，提示肠道重吸收效率提高。

图4：锂和丙戊酸干扰肝脏FXR/Shp信号轴

解读：PCA分析显示药物显著改变肝脏蛋白质组。火山图(Volcano plot)表明丙戊酸对线粒体代谢相关蛋白影响更广泛，而锂特异性上调胆固醇和胆汁酸合成通路。Shp基因在丙戊酸组上调，但其对Cyp7a1的抑制作用失效，提示药物可能通过表观遗传或翻译后修饰干扰Shp功能。

图5：肠道FXR/FGF19信号轴抑制导致胆汁酸合成失控

解读：离体实验显示丙戊酸抑制ASBT(回肠胆汁酸转运蛋白)活性，而慢性处理组Asbt蛋白表达上调，可能是代偿性反应。Fgf19基因表达和血浆FGF19水平显著下降，导致肝肠负反馈失效。肠道通透性实验(TEER、FITC-dextran渗透率)证实药物未直接损伤肠屏障。

图6：药物对回肠胆汁吸收的急性抑制作用

解读：尤斯灌流室实验表明，丙戊酸(10-100 mM)和ASBT抑制剂Linerixibat均抑制结合型胆汁酸的跨膜吸收，而锂无此效应。PCA分析显示丙戊酸处理组与抑制剂组聚类，验证其对ASBT功能的直接抑制。结合慢性处理数据，药物通过抑制FXR/FGF19信号和ASBT功能双重机制导致胆汁酸稳态失衡。

研究结论

长期使用锂和丙戊酸通过干扰肝肠FXR信号通路导致胆汁酸合成持续增加：

肝脏层面：上调胆汁酸合成限速酶Cyp7a1和Cyp27a1，抑制FXR/Shp通路对胆汁合成的负反馈调节。

肠道层面：抑制FXR/FGF19信号轴，减少FGF19分泌，削弱对肝脏Cyp7a1的抑制作用。

整体效应：血浆和粪便中总胆汁酸显著升高，伴随牛磺酸(Taurine)水平下降和甘氨酸结合型胆汁酸比例增加。

该机制与人类原发性胆汁酸腹泻(BAD)病理相似，为药物相关性腹泻提供了潜在解释。