哮喘相关炎症通过CCL11-CCR3通路促进乳腺癌细胞肺转移

同源异体小鼠肿瘤模型是免疫肿瘤学(I/O)研究中不可或缺的临床前模型，但它们对免疫检查点抑制剂(ICIs)的反应有限，这可能是由于它们的固有低免疫原性。为了解决这一问题，研究人员通过将鸡卵清蛋白(OVA)这一高度免疫原性的蛋白质表达到同源异体肿瘤细胞中，开发了新的免疫原性同源异体模型。这些模型，如DC2.4-OVA和B16-OVA，显示出比它们的亲本细胞系更慢的肿瘤生长速度，这可能是由于免疫介导的排斥反应。更重要的是，这些OVA表达的模型对ICIs，特别是抗PD-1治疗，表现出更高的敏感性，这表明它们在增强T细胞介导的免疫反应方面具有潜力。此外，通过过继T细胞转移实验，研究人员验证了这些模型中存在肿瘤特异性记忆T细胞。这些结果表明，OVA工具细胞不仅增强了对ICIs的反应，而且为临床前免疫治疗评估提供了新的、具有更高免疫原性的同源异体模型，这对于I/O研究具有重要的意义。

基本信息

英文标题：Asthma-related inflammation promotes lung metastasis of breast cancer cells through CCL11-CCR3 pathway

中文标题：哮喘相关炎症通过CCL11-CCR3通路促进乳腺癌细胞肺转移

发表期刊：《Respiratory Research》

影响因子：4.7

作者单位：

1.Laboratory of Tumor and Development Biology, GIGA-Cancer-University of Liege and CHU Liege, 4000 Liege, Belgium

2.University of Liege, Tower of Pathology (B23), 3rd Floor, 4000 Liege, Belgium

作者信息：S. Bekaert, N. Rocks, C. Vanwinge

研究背景

哮喘是一种慢性呼吸道炎症疾病，全球影响数亿人。流行病学研究表明，哮喘可能增加肺癌风险，但其与乳腺癌肺转移的关系尚不明确。本研究提出，哮喘相关的肺部炎症可能通过改变微环境促进乳腺癌细胞肺转移。CCL11(一种趋化因子)在哮喘患者肺部高表达，其受体CCR3在肿瘤细胞和免疫细胞中的功能尚未完全阐明。研究通过建立小鼠哮喘模型(OVA致敏)，结合乳腺癌细胞(4T1)移植，探索CCL11-CCR3通路在转移中的作用。

研究方法

研究采用Balb/c小鼠模型，通过OVA致敏建立哮喘炎症，皮下注射4T1乳腺癌细胞诱导原发肿瘤，评估肺转移程度。实验组分为OVA暴露组和对照组(PBS)，通过生物发光成像(IVIS)和组织学分析量化肺转移。体外实验使用Boyden小室评估CCL11对4T1细胞和中性粒细胞迁移的影响，流式细胞术检测CCR3表达，并通过CCR3拮抗剂(SB-297006)验证通路机制。此外，通过气管内注射重组CCL11(recCCL11)验证其对转移的直接作用。

实验结果

图1：OVA诱导的哮喘炎症增强乳腺癌肺转移

通过OVA致敏建立小鼠哮喘模型，皮下注射4T1乳腺癌细胞后，组织学分析显示OVA组肺转移面积较对照组(PBS)显著增加(P<0.01)，支气管肺泡灌洗液(BALF)中中性粒细胞和嗜酸性粒细胞比例升高，肺部CCL11表达水平上调(ELISA检测)，提示哮喘炎症通过趋化因子介导微环境改变促进转移。

图2：外源性CCL11直接驱动肺转移

气管内注射重组CCL11(recCCL11)后，静脉注射4T1细胞的小鼠肺转移生物发光信号强度(IVIS成像)和肿瘤结节数量均显著增加(P<0.05)，且BALF中中性粒细胞浸润比例升高，证实CCL11可通过直接调控肺部微环境促进肿瘤定植。

图3：CCR3在肿瘤细胞及中性粒细胞的表达

流式细胞术显示，4T1乳腺癌细胞(13.8%阳性率)及肺组织中性粒细胞(31.5%阳性率)表面高表达CCR3受体，表明两者均为CCL11的功能靶点，为通路机制提供分子基础。

图4：CCR3拮抗剂抑制肿瘤迁移与增殖

Boyden小室实验中，CCL11诱导的4T1细胞迁移被CCR3拮抗剂SB-297006显著抑制(迁移率下降约60%);CCK-8实验显示，CCL11促进的细胞增殖效应可被拮抗剂逆转(P<0.01)，证明靶向CCR3可阻断CCL11的促转移作用。

研究结论

哮喘相关的过敏性炎症通过CCL11-CCR3通路显著促进乳腺癌细胞肺转移。OVA暴露小鼠肺转移面积显著增加，CCL11水平升高。4T1细胞和中性粒细胞表达CCR3，recCCL11在体外和体内均刺激其迁移。CCR3拮抗剂可抑制CCL11诱导的细胞迁移和增殖。研究表明，哮喘患者的肺部炎症可能通过趋化因子介导的微环境改变，成为乳腺癌肺转移的风险因素，提示靶向CCR3可能具有治疗潜力。