Foxp3⁺CD8⁺调节性 T 细胞：兼具细胞毒性功能的真正调节性 T 细胞

研究背景

外周耐受是预防自身反应性 T 细胞引发自身免疫病的关键，调节性 T 细胞(Tregs)是外周耐受的核心组成部分。尽管 CD4⁺Tregs 的研究已较为深入，但 CD8⁺Tregs 的相关机制仍不明确。CD8⁺Tregs 具有异质性，可分为 Foxp3⁺亚群和多种非 Foxp3⁺亚群。Foxp3 作为 Treg 发育、维持和功能的关键转录因子，Foxp3⁺CD8⁺Tregs 在稳态下于小鼠和人体内极为罕见(小鼠 0.07%-0.4%，人类 0.1%-1%)，但可在移植、自身免疫病、癌症、病毒感染等场景中被诱导扩增。该亚群兼具 Treg 的免疫抑制功能和 CD8⁺T 细胞的细胞毒性，在免疫耐受调控中具有独特作用，深入探究其诱导机制和功能对免疫相关疾病的治疗具有重要意义。

《Trends in Immunology》期刊上这篇题为Foxp3⁺ CD8⁺ regulatory T cells: bona fide Tregs with cytotoxic function的文章，系统综述了 Foxp3⁺CD8⁺调节性 T 细胞(Tregs)的研究进展，包括其表型标志物、诱导决定因素、功能活性(兼具免疫抑制和细胞毒性)，以及在自身免疫病和移植中的调控应用，为免疫相关疾病的治疗提供了新视角。

实验方法

1.文献检索与筛选：系统检索 PubMed、Web of Science 等数据库，以 “Foxp3⁺CD8⁺ Tregs”“regulatory T cells”“autoimmunity”“transplantation”“cytotoxicity” 等为关键词，筛选涵盖 Foxp3⁺CD8⁺Treg 诱导、表型、功能及疾病关联的相关研究，无语言和时间限制，同时追溯纳入文献的参考文献以补充相关研究。

2.文献分类与数据提取：将检索到的文献按研究方向分类，包括 Foxp3⁺CD8⁺Treg 的诱导因素(抗原呈递、细胞因子、共刺激 / 共抑制受体)、功能分子(抑制相关分子、细胞毒性相关分子)、疾病模型应用(移植、自身免疫病、癌症、病毒感染)等，提取关键实验数据、结论及机制相关信息。

3.机制整合与分析：整合不同研究中 Foxp3⁺CD8⁺Treg 的诱导信号通路(TCR 信号、IL-2 信号、TGF-β 信号等)，分析其免疫抑制机制(细胞接触依赖、可溶性因子介导、资源竞争)和细胞毒性机制(Fas-FasL 通路、穿孔素 - 颗粒酶 B 通路)的共性与差异。

4.疾病应用评估：对比 Foxp3⁺CD8⁺Treg 在不同疾病模型中的作用(如移植中减轻 GVHD、癌症中抑制抗肿瘤免疫、自身免疫病中维持耐受)，总结其调控策略(如 IL-2 扩增、抗原特异性诱导、 epigenetic 修饰剂干预)及临床应用潜力。

5.数据归纳与总结：通过表格和图表梳理 Foxp3⁺CD8⁺Treg 的亚群分类、诱导模型、功能分子等关键信息，明确当前研究进展、争议及未解决的科学问题。

关键结果

图 1：Foxp3⁺CD8⁺调节性 T 细胞诱导相关的已知受体

该图展示了参与 Foxp3⁺CD8⁺Treg 诱导的关键受体及信号通路。TCR 信号是诱导的核心，需通过抗原呈递细胞(如树突状细胞)提供的抗原刺激，在异基因骨髓移植、自身免疫病、病毒感染等模型中均证实抗原特异性 TCR 激活是必需条件。细胞因子信号中，IL-2 与 IL-2 受体(CD25、CD122、CD132)结合及 TGF-β 与 TGF-β 受体结合是诱导的关键，IL-2 通过 Stat5 通路调控 Foxp3 表达，TGF-β 则参与 Foxp3 的诱导与维持。共刺激 / 共抑制受体方面，CD28、ICOS、OX40、GITR(共刺激)和 PD-1、CTLA-4(共抑制)在 Foxp3⁺CD8⁺Treg 表面高表达，其中 PD-1/PD-L1 通路已被证实可促进其诱导，但其他受体的具体作用仍需进一步验证。这些信号通路协同作用，共同调控 Foxp3⁺CD8⁺Treg 的生成。

图 2：Foxp3⁺CD8⁺调节性 T 细胞的已知抑制和细胞毒性效应分子

该图呈现了 Foxp3⁺CD8⁺Treg 兼具的抑制功能和细胞毒性相关效应分子。抑制功能方面，CTLA-4 通过与 B7 配体结合介导细胞接触依赖的抑制，在人源化 GVHD 模型中证实其为关键抑制分子;TGF-β 和 IL-10 作为可溶性因子，分别在 TCR 转基因模型和病毒感染模型中发挥抑制作用;IL-2R、GITR、PD-1 等分子的抑制功能相关性仍需进一步明确。细胞毒性功能方面，FasL 和穿孔素已被证实参与其细胞毒性，在体外诱导模型中，Foxp3⁺CD8⁺Treg 可通过 Fas-FasL 通路和穿孔素 - 颗粒酶 B 通路杀伤靶细胞;颗粒酶 A、颗粒酶 B、TNF-α、IFN-γ 等分子的细胞毒性作用仍需更多研究验证。这些分子共同赋予 Foxp3⁺CD8⁺Treg“抑制 + 杀伤” 的双重功能。

全文总结

本综述系统梳理了 Foxp3⁺CD8⁺Treg 的研究进展，明确其诱导依赖 TCR 信号、IL-2 信号、TGF-β 信号及共刺激 / 共抑制受体信号的协同作用，兼具免疫抑制和细胞毒性双重功能，抑制机制包括细胞接触依赖、可溶性因子介导和资源竞争，细胞毒性主要通过 Fas-FasL 和穿孔素 - 颗粒酶 B 通路实现。该亚群在移植中可减轻 GVHD 并保留移植物抗瘤效应，在自身免疫病中维持免疫耐受，在癌症和病毒感染中则分别抑制抗肿瘤免疫和抗病毒免疫，具有显著的场景依赖性功能。目前已开发多种调控策略，如 IL-2 扩增、抗原特异性诱导、表观遗传修饰剂(如维生素 C、Aza)干预等，但仍存在诸多未解决的问题，如 TCR 亲和力对诱导的影响、代谢与功能的关联、实体器官移植中的诱导可行性等。未来需进一步明确其诱导的关键分子机制，优化调控策略，充分发挥其在免疫相关疾病治疗中的潜力。