女性生殖道类器官：从生理到病理的应用综述

女性生殖道(包括卵巢、输卵管、子宫、宫颈等)是维持生殖功能和女性健康的核心，其功能异常与不孕、子宫内膜异位症、卵巢癌等多种疾病密切相关。传统研究模型存在明显局限：2D 细胞培养无法模拟三维组织结构和细胞互作，动物模型因物种差异难以反映人类生理特征，伦理限制也制约了人体研究。类器官作为干细胞自组织形成的三维微组织，能精准再现生殖道各部位的结构复杂性、细胞异质性及生理功能，为解析生殖生理机制、构建疾病模型和开发治疗策略提供理想平台。本综述系统阐述女性生殖道类器官的构建方法、在生理与病理研究中的应用及未来前景。

来自海南大学的团队在《Biomolecules》期刊发表了题为Female Reproductive Tract Organoids: Applications from Physiology to Pathology的综述。

核心内容如下：

类器官的构建基础：

细胞来源：包括多能干细胞(PSCs，如 iPSCs)、原代细胞(从组织活检分离的干细胞或分化细胞)、细胞系(如卵巢癌细胞系)，其中原代细胞能保留组织特异性特征，PSCs 可模拟发育过程;

支架材料：天然水凝胶(Matrigel、胶原)提供生物相容性，合成水凝胶(PEG、PLGA)可调控力学性能，脱细胞基质(如子宫内膜 ECM)增强组织特异性;

培养基成分：含生长因子(Wnt、BMP)、小分子(Y-27632)和血清，调节干细胞分化和类器官成熟。

各组织类器官的应用：

卵巢类器官：源于卵巢表面上皮细胞或生殖干细胞，模拟卵泡发育和激素分泌，用于研究卵泡成熟障碍和卵巢早衰;

输卵管类器官：含纤毛细胞和分泌细胞，模拟配子运输和受精微环境，助力输卵管癌发生机制研究;

子宫内膜类器官：模拟子宫内膜周期性变化(增殖期、分泌期)，用于研究胚胎着床和子宫内膜异位症;

宫颈类器官：区分宫颈管和宫颈外口细胞特征，用于 HPV 感染和宫颈癌模型构建;

胎盘类器官：模拟 trophoblast 分化和母胎界面，研究胎盘发育和子痫前期。

疾病模型与应用：

良性疾病：如宫腔粘连(模拟子宫内膜纤维化和瘢痕形成)、子宫内膜异位症(类器官移植模拟异位组织侵袭);

恶性疾病：卵巢癌、子宫内膜癌类器官保留肿瘤异质性，用于药物筛选(如 PARP 抑制剂敏感性测试)和个性化治疗预测;

生育研究：子宫内膜类器官与胚胎共培养模拟着床过程，优化辅助生殖技术。

技术进展与挑战：

基因编辑(CRISPR-Cas9)可构建特定基因突变类器官，模拟遗传性生殖疾病;

共培养系统(如类器官与血管内皮细胞共培养)增强血管化，提升模型生理相关性;

现存挑战：微环境模拟不完整(缺乏免疫细胞和血管网络)、长期培养稳定性不足、不同实验室间培养协议差异大，影响结果可重复性。

未来方向：

结合微流控芯片构建 “器官芯片” 系统，模拟生殖道动态生理环境;开发无动物源支架材料(如合成 PEG 水凝胶)推动临床转化;建立类器官生物库，支持大规模药物筛选和个性化医疗。

实验结果

图 1：女性生殖道疾病研究方法对比

内容：展示传统 2D 细胞培养(单层贴壁生长，缺乏结构复杂性)、组织块培养(短期维持组织结构，但存活时间短)、单细胞类器官(单一细胞类型自组织，如子宫内膜上皮类器官)、多细胞类器官(含多种细胞类型，如上皮 - 基质共培养的子宫类器官)及类器官共培养系统(Transwell 分隔不同类器官，模拟组织间互作)的差异，凸显类器官在保留组织特征和细胞互作上的优势。

图 2：女性生殖道各部分正常组织结构及标志物

内容：分别展示卵巢(表面上皮细胞标志物、卵泡结构)、输卵管(纤毛细胞和分泌细胞标志物)、子宫内膜(上皮和基质细胞标志物，如 MUC1、KRT7)、宫颈(宫颈管柱状上皮与宫颈外口鳞状上皮标志物)的组织学结构，为类器官鉴定提供参考标准。

图 3：女性生殖道类器官的构建流程

内容：概述从组织取样(卵巢、子宫内膜等活检组织)、原代细胞分离纯化(酶解和流式分选)到类器官培养(嵌入 Matrigel，添加特定生长因子)的全过程，展示卵巢、输卵管、子宫内膜、宫颈等类器官的典型形态。

图 4：常见女性生殖道疾病的病理结构

内容：对比正常子宫内膜与宫腔粘连(纤维化替代功能层)、子宫内膜异位症(异位内膜组织)、子宫腺肌症(内膜侵入肌层)、子宫内膜增生(上皮细胞异常增殖)、卵巢癌(肿瘤细胞无序排列)的组织病理特征，揭示类器官模拟这些病变的形态学基础。

图 5：女性生殖道类器官的未来应用前景

内容：展示基因工程在类器官中的应用(如 CRISPR-Cas9 编辑特定基因)、类器官建模流程(从 iPSC / 组织细胞到 3D 培养)、个性化医疗场景(药物筛选指导治疗方案选择)，强调类器官在精准医学中的潜力。

全文总结

女性生殖道类器官作为革命性研究工具，通过模拟卵巢、子宫、宫颈等组织的三维结构和功能，突破了传统模型的局限。其在解析生殖生理(如子宫内膜周期性变化、胎盘形成)、构建疾病模型(如子宫内膜异位症、卵巢癌)、推动药物筛选和个性化治疗中展现出独特价值。目前，类器官技术仍面临血管化不足、免疫微环境缺失、标准化培养协议。