Cu(II)掺杂介孔聚多巴胺作为生物可降解纳米平台用于光热增强多模式抗肿瘤治疗

基本信息

英文标题：Cu(II)-doped mesoporous polydopamine as biodegradable nanoplatforms for photothermal-enhanced multi-mode anti-tumor therapy

中文标题： Cu(II)掺杂介孔聚多巴胺作为生物可降解纳米平台用于光热增强多模式抗肿瘤治疗

发表期刊：《Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects》

影响因子：5.2

作者单位：沈阳药学院药学系、沈阳药学院制药工程系

作者信息：Ziwei Yan, Hui Zhang, Jinghao Chen, Qingqing Xu, Shuaipeng Feng, Qinfu Zhao, Siling Wang.

研究背景

光热疗法(PTT)产生的光热效应不仅可以根除肿瘤，还可以促进肿瘤组织中生物和化学反应的进行，从而实现光热增强的抗肿瘤治疗，取得理想的治疗效果。具有生物可降解性的聚多巴胺(PDA)纳米粒子展现出显著的光热转换效率和稳定性，使它们成为实现光热增强抗肿瘤治疗的理想光热剂(PTAs)。PDA对金属离子的高亲和力为开发具有高效性和特异性的多功能纳米平台提供了广阔的应用前景。

研究方法

材料制备：

制备铜(II)掺杂的介孔PDA纳米粒子。

通过聚乙二醇(PEG)改性，得到CMP-P纳米粒子。

性能评估：

利用透射电子显微镜(TEM)观察CMP-P纳米粒子的形态和结构。

测定CMP-P纳米粒子的光热转换效率。

化学动力疗法(CDT)性能研究：

研究CMP-P介导的CDT性能，基于催化类Fenton反应生成羟基自由基(⋅OH)。

探讨CMP-P如何触发细胞内谷胱甘肽(GSH)的耗竭，以防止⋅OH的消耗。

光热效应与CDT的协同作用：

研究光热效应如何进一步改善⋅OH的生成。

分析光热效应与CDT的协同作用在肿瘤细胞杀伤中的效果。

纳米粒子的可降解性研究：

利用TEM直观展示CMP-P纳米粒子的降解过程。

探讨CMP-P纳米粒子的生物降解性和生物相容性。

药物载体应用：

将CMP-P纳米粒子用于阿霉素(DOX)的装载。

研究DOX/CMP-P纳米粒子在光热效应和肿瘤微环境(TME)刺激下的药物释放性能。

体内外抗肿瘤效果评估：

在细胞层面评估DOX/CMP-P纳米粒子的抗肿瘤效果。

进行体内实验，观察DOX/CMP-P纳米粒子对肿瘤生长的抑制效果。

实验结果

图1. DOX/CMP-P构建过程的示意图，用于提供光热增强的多模式抗肿瘤治疗。

展示了DOX/CMP-P纳米粒子的构建过程及其在抗肿瘤治疗中的作用机制。

图3. (A) 不同浓度的CMP-P悬浮液在808 nm激光照射下(1.00 W/cm²)3分钟的加热曲线。(B) CMP-P(100 μg/mL)在808 nm激光照射下的五个加热-冷却循环。(C) CMP-P(100 μg/mL, 1.00 W/cm²)冷却阶段的线性时间数据与-ln (θ)的关系。(D) CMP-P实现自增强CDT的示意图。(E) CMP-P悬浮液(100 μg/mL)在不同时间点的GSH消耗能力。(F) CMP-P悬浮液在不同浓度下10小时的GSH消耗能力(n = 3)。(G) CMP-P在不同条件下的ESR谱图。CMP-P悬浮液(50 μg/mL)在不同)培养基(pH 5.0)和(I)时间点的⋅OH生成能力。

研究了CMP-P纳米粒子的光热性能、自增强化学动力疗法机制以及GSH消耗能力。

图4. (A) CMP-P在不同时间点在pH 5.0 PBS和5 mM H2O2中的降解TEM图像(标尺：100 nm)。(B) 在pH 5.0 PBS中加入5 mM H2O2后降解CMP-P的UV-vis-NIR吸收光谱。(C) CMP和CMP-P的血红细胞溶解百分比(n = 3，*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001)。(D) DOX、MPDA和DOX/CMP-P的UV-Vis-NIR光谱。(E) DOX/CMP-P、CMP-P、物理混合物和游离DOX的XRD谱图。DOX/CMP-P在不同条件下(F)无NIR照射和(G)有NIR照射的药物释放曲线(n = 3)。

展示了CMP-P的降解过程、生物相容性以及DOX的药物释放特性。

图5. (A) 4T1细胞与CMP-P共培养后经808 nm激光照射(1.00 W/cm²)的Calcein AM/PI荧光图像(标尺：50 µm)。(B) 4T1细胞与CMP-P共培养后经808 nm激光照射的温度曲线(n = 3)。(C) 4T1细胞与CMP-P共培养后NDA染色的荧光图像(标尺：20 µm)。(D) 4T1细胞与CMP-P共培养后有无NIR光照射及DCFH-DA染色的荧光图像(标尺：20 µm)。

展示了CMP-P纳米粒子在细胞层面的光热效应和化学动力疗法效果。

图6. (A) 4T1细胞对游离DOX和DOX/CMP-P在有或无NIR照射下的荧光图像和(B)流式细胞术直方图(1.00 W/cm², 3分钟，4小时)(标尺：20 µm)。(C) 不同处理后肿瘤球体的光学显微镜图像(标尺：500 µm)。4T1细胞与MPDA、CMP-P、DOX和DOX/CMP-P共培养后(D)无或(E)有NIR照射的细胞活力(n = 5)。

研究了DOX/CMP-P在细胞层面的药物摄取和抗肿瘤效果。

图7. (A) 注射DOX/CMP-P并在NIR激光(1.00 W/cm²)照射下的小鼠红外热成像，分别在0小时、3小时、6小时、12小时、24小时时进行。(B) 第15天时各组肿瘤的照片(n = 5)。(C) 各组在15天内的肿瘤重量变化和(D)体积变化(n = 5，*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001)。(E) 不同组别在15天内的体重变化(n = 5)。(F) 不同组别肿瘤的H&E染色、TUNEL、Ki67染色。

展示了DOX/CMP-P纳米粒子在体内实验中的光热效应、抗肿瘤效果以及其对小鼠体重和肿瘤微环境的影响。通过红外热成像、肿瘤重量和体积的变化，以及组织学染色，验证了DOX/CMP-P纳米粒子的治疗效果。

研究结论

材料与功能：制备了具有光热和TME响应性的可生物降解CMP-P纳米粒子，用于负载DOX实现光热增强的CDT/化疗。

性能特点：CMP-P展示了高铜装载水平和良好的光热转换能力，同时能够引起GSH耗竭并生成⋅OH，增强CDT效果。

生物相容性：CMP-P在弱酸性氧化环境中可在一周内显著降解，表现出良好的生物相容性。

治疗效果：DOX/CMP-P在照射下通过光热增强的CDT/化疗表现出协同抗肿瘤效果，其效果优于单一疗法。